肝硬化门静脉血栓形成风险监测及抗凝管理*

靳珂珂,丁惠国

门静脉血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)指形成于门静脉主干、肝内门静脉分支、肠系膜静脉或脾静脉的血栓[1]。PVT是肝硬化患者常见且严重的并发症之一。失代偿期肝硬化患者PVT患病率高于代偿期肝硬化患者(9.36%对5.24%,P=0.04),并发PVT者发生静脉曲张破裂出血(EVB)的比例显著高于无PVT者(47.33%对19.63%,P<0.001)[2]。当肝移植患者并发血栓延伸至肠系膜上静脉(superior mesenteric vein,SMV)时,术后病死率增加[3]。PVT形成会影响肝脏血流,增加门静脉压力,进而可能增加EVB、腹水、肠缺血坏死等临床并发症的风险。但是,关于肝硬化并发PVT形成的危险因素、对门静脉高压相关并发症、肝病进展和病死率的影响仍未完全阐明,肝硬化并发PVT患者的风险监测及抗凝治疗仍有待进一步研究。

1 危险因素

基于血栓形成的“Virchow三要素”,肝硬化患者门静脉血流速度减慢、血管壁损伤和血液高凝状态参与了PVT形成。

1.1 门静脉血流速度减慢 研究表明,门静脉血流速度<15 cm/s,新发PVT的风险将增加 6 倍[3]。非选择性β受体阻滞剂(non-selective β receptor blockers,NSBB)作为降低门静脉高压、预防EVB的药物在临床上应用广泛,其对于PVT形成的影响也值得关注。一项前瞻性研究指出,独立于基线静息门静脉血流速度和心率,应用NSBB是肝硬化患者PVT发展的危险因素,但关于NSBB在PVT形成中的独立作用机制需要进一步研究以优化药物临床应用[4]。

1.2 脾切除术等导致血小板增多 腹部手术是肝硬化患者局部血管损伤的常见原因,脾切除术和脾动脉栓塞术作为治疗肝硬化门静脉高压和脾功能亢进症的主要手术方法也是导致PVT形成的危险因素。脾切除术后PVT形成应充分考虑手术因素、解剖因素和止血系统的变化。较长的手术时间与PVT形成独立相关,脾切除术后接受延长的预防血栓形成治疗疗程的患者总体血栓形成率显著降低[5]。术前脾静脉直径较大(>8 mm)、较大的脾脏体积、较宽的门静脉直径、较低的门静脉血流速度、术后最高血小板计数与术前血小板计数比值、术前血小板计数(<50×109/ L)、白细胞和血红蛋白降低、并发腹水、术前出血史是脾切除术后PVT形成的危险因素[6-8]。血小板减少症常见于晚期慢性肝病患者,不仅与脾切除术后血栓形成有关,还与术后出血的风险增高有关。对于接受手术操作的慢性肝病患者,可能导致出血风险的血小板阈值尚未达成一致。基于肝硬化背景下复杂的止血系统改变,不建议常规输注血小板、新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物以期降低围手术期的出血风险,而对于血小板计数<20×109/L且无法局部止血的高出血风险手术,如经内镜逆行胰胆管造影术、内镜下息肉切除术、内镜下食管静脉曲张套扎术、拔牙手术等,欧洲肝脏研究学会建议术前酌情考虑血小板输注或应用血小板生成素(TPO)受体激动剂治疗[9,10]。美国胃肠病研究学会建议对拟行中高出血风险手术且血小板计数<50×109/L的肝硬化患者进行治疗,且TPO受体激动剂可以作为术前血小板输注的替代治疗方案[11,12]。关于肝硬化患者应用TPO受体激动剂是否会增加血栓形成的风险,一项荟萃分析发现,相较于卢曲波帕和阿伐曲波帕,艾曲波帕增加了血栓形成风险[13]。目前,尚需更多的临床研究确定术前需要治疗以防止术后出血风险的血小板阈值,以指导制定升血小板药物临床适用的标准和剂量,以达到最大限度地临床获益,降低治疗无应答率和血栓形成风险。

1.3 感染和炎症 细菌感染常见于失代偿肝硬化或慢加急性肝衰竭患者,严重影响预后[14]。研究发现,在失代偿期肝硬化患者,由感染驱动的天然抗凝剂的显著减少可能会破坏止血平衡,导致高凝状态,进而增加血栓形成风险。细菌感染与血小板聚集率降低有关,但仅在血小板计数< 100 ×109/L的患者中观察到血小板聚集功能受损,表明炎症可能依赖于血小板减少的严重程度,且受损的血小板聚集功能在感染得到初步控制后仍会持续存在甚至进一步下降[15]。因此,细菌感染影响失代偿期肝硬化患者的止血平衡,增加血栓形成或出血的风险。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是肠道革兰氏阴性细菌外壁的组成成分。研究表明,LPS可促进血小板活化,有助于内皮细胞释放凝血因子Ⅷ[16,17],在肠道菌群失调引起肠道屏障功能受损时,肠道通透性增加,LPS可进入体循环进而导致低度内毒素血症。低度内毒素血症被认为可能是PVT形成的重要因素,而消除内毒素血症或消除LPS毒性的治疗方案有助于调节凝血激活过程并降低PVT形成的风险。

1.4 止血再平衡 肝硬化患者的止血系统受到多方面的影响,各因素之间的作用可能相互抵消,存在“止血再平衡”[18,19],但这是一种脆弱的平衡,急性肾损伤、贫血、感染和应用抗血小板或抗凝药物等可能使平衡倾斜而导致出血或血栓形成[11]。高水平的凝血因子Ⅷ(FVIII)、低水平的蛋白C(protein C,PC)及两者的比值升高可以反映肝硬化患者的高凝状态[20]。血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)可以激活并增强PC活性,而肝硬化患者血浆对TM的抗凝作用存在抵抗,促凝因子失衡成为PVT形成的独立危险因素,这种高凝状态在Child-Pugh C级患者比Child-Pugh A级或B级患者更显著,与不良预后有关[21,22]。目前,临床实践评估凝血功能的常规检验指标很难权衡肝硬化患者血栓形成或导致出血的平衡点,需要进一步研究血栓弹力图或凝血酶生成试验等检验方法在全面评价肝硬化患者凝血系统方面的适用性。

2 自然病程

肝硬化患者PVT形成早期无明显的临床表现,通常在常规的影像学检查时发现。因此,临床上准确判断PVT形成的时间有一定的难度。根据临床表现差异,肝硬化并发PVT可以分为急性症状性和非急性症状性。肝硬化患者出现急性腹痛持续超过24小时,无论是否伴有发热或肠梗阻,均应考虑急性PVT形成的可能[1,23]。基于时间分类,“慢性”一般用于描述在假定发病时间后持续超过6个月的PVT。在一项对100例近期形成PVT患者的前瞻性研究中,6个月内未发生血管再通的患者在此后的6～12个月内未发生血管再通。尽管经过抗凝治疗,大部分患者仍发生了门静脉海绵样变(cavernous transformation of the portal vein,CTPV)[24],但CTPV可以发生在门静脉阻塞的6～20天内,不一定代表着PVT形成的慢性病程[25]。此外,研究证实未经治疗的PVT存在自发再通的情况[26,27]。直径<9 mm的大侧支血管内血栓形成和基于4因子的肝纤维化指数(fibrosis 4 score,FIB-4)低的患者将有可能发生PVT自发再通[26]。对于接受肝移植患者PVT进行病理学分析,发现纳入研究的非恶性PVT均由内膜纤维化伴或不伴有富含纤维蛋白的血栓构成,提示部分肝硬化患者的PVT不一定是由纤维蛋白血栓发展而来,而可能是由肝硬化及其并发症在门静脉引起的管腔狭窄或闭塞。因此,尽管抗凝治疗可能有助于预防新发纤维蛋白血栓的形成,对于仅由纤维化成分造成的管腔狭窄者可能无法再通[27,28]。

3 影像学监测

超声检查以其经济、便利的优势作为PVT的初筛检查方法被广泛应用。当PVT完全闭塞且局限于门静脉主干或肝内门静脉分支时,其具有较高的敏感性和特异性。若血栓未完全堵塞血管或局限于十二指肠后方的门脉主干或仅涉及肠系膜静脉,超声检查的准确性较差。二维灰阶超声显示良性血栓为等回声或低回声物质填充血管,恶性PVT的特异性征象包括门静脉扩张、血管壁破裂和血栓内动脉新生血管,可以通过彩色多普勒超声观察到[29]。若超声检查无法明确PVT的诊断,应考虑CT或MR检查,以协助血栓阻塞部位和程度的分析。此外,基于临床指标及影像学检查的无创性诊断标准,如血清AFP >1000 ng/dL、静脉扩张、血栓强化、新生血管和邻近原发肝癌位置等,至少存在以上三种情况,有助于区分肿瘤性栓塞和无症状性PVT[30]。鉴于肝硬化并发PVT存在稳定、自发再通、进展、复发等自然病程,建议在初次诊断PVT时,对于阻塞部位、管腔阻塞程度和血栓形成的急慢性程度进行标准化记录,以便对后续疾病转归或治疗反应进行客观的评价。

4 抗凝管理

抗凝是治疗肝硬化并发PVT患者的方法之一,而肝硬化患者多并发食管胃静脉曲张,有一定的出血风险。抗凝治疗不会增加出血的风险,且抗凝具有降低肝组织炎症和改善肝脏合成功能的作用。抗凝治疗中断与PVT复发高风险相关[31-33]。影响肝硬化患者出血预后的因素是多器官功能衰竭和临床并发症的严重程度,而不是抗凝治疗本身[34]。抗凝治疗可独立于血管再通降低肝硬化患者全因死亡率[35]。尽管抗凝治疗可促进门静脉再通及减少血栓复发率,但肝硬化并发PVT患者抗凝治疗的最佳时机、持续时间和药物选择仍有待进一步研究(表1)。

表1 肝硬化并发PVT抗凝指导意见