多重用药对社区老年慢性肾脏病人群预后的影响

白成丽 杨洁

(1北京语言大学医院,北京 100038;2首都医科大学附属北京积水潭医院)

慢性肾脏病(CKD)发病率不断增加,已成为重要公共卫生负担〔1,2〕。增龄是CKD的独立危险因素,CKD在年轻人(20～39岁)的患病率约5%,在70岁以上的老年人群中急剧增加到近50%〔3〕。2017年,全球CKD患者总数超过6.97亿,CKD所造成的死亡达120万例〔4〕。高血压、糖尿病、血脂异常等各种合并疾病,是老年CKD发生、进展的危险因素。老年人多病共存导致多重用药,不仅药物不良反应增加,同时也增加跌倒、髋部骨折、营养不良等风险,引起频繁住院,影响患者生活质量,增加医疗费用经济负担〔5,6〕。因此,对多重疾病进行管理,减少多重用药,对老年CKD患者至关重要。国外一些研究评估了老年人多重用药相关的肾功能下降〔7,8〕,国内关于多重用药对老年CKD早中期患者的影响少有报道。本研究对老年CKD非透析患者进行回顾性队列研究,分析多重用药对肾功能减退和心血管事件的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2016年3月至2018年12月就诊于北京语言大学医院的115例老年CKD患者。纳入标准:(1)明确诊断CKD:根据血肌酐,使用CKD-EPI公式计算肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2),若为初次诊断,≥3个月后复查,结果仍<60 ml/(min·1.73 m2)纳入研究;(2)尿蛋白阳性(试纸阳性结果≥1+),且在肾内科专科明确诊断慢性肾炎、糖尿病肾病等,核实病历资料后纳入。排除标准:(1)在纳入研究时已进行肾脏替代治疗;(2)有器官移植病史者;(3)活动性恶性肿瘤者。本研究遵循赫尔辛基宣言原则,通过北京语言大学医院伦理委员会审批。

1.2一般资料 收集患者基线资料,包括:年龄、性别、有无吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症、心血管疾病史等、体质量指数(BMI)。根据高血压、糖尿病、高脂血症、心血管病等合并疾病数量分为两个亚组:共病数0～2种,共病数3种及以上。实验室检查包括:血红蛋白(Hb)、血肌酐、尿蛋白。

1.4随访终点事件 主要终点事件为肾功能减退需要肾脏替代治疗,或eGFR下降≥基线25%。次要终点事件为新发心血管事件,包括心肌梗死、心绞痛、急性慢性心力衰竭、心律失常、脑血管疾病、心源性猝死。未发生终点事件者,随访截止时间为2022年12月。随访采用医院信息系统病史查阅与电话随访相结合的模式。

1.5统计学方法 采用SPSS25.0统计软件进行χ2检验、t检验、非参数检验。采用Kaplan-Meier生存曲线(Logrank检验)比较组间累积肾功能减退、心血管事件发生率的差异;采用Cox比例风险回归模型评估终点事件的影响变量,将单因素分析中P<0.20的变量纳入多因素Cox回归分析模型。以共病数0～2种和≥3种分组,进行Cox回归亚组分析交互作用检验。

2 结 果

2.1两组基线资料特征比较 多重用药组合并高血压、糖尿病、高脂血症、心血管疾病、吸烟史、蛋白尿比例较非多重用药组更高,eGFR水平更低,BMI更高(均P<0.05)。两组性别构成、年龄、Hb无统计学差异(均P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较〔M(P25,P75)〕

2.2基线用药情况 86.1%患者接受了抗高血压药物治疗,71.3%患者服用钙离子拮抗剂,肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂51.3%,β受体阻滞剂46.1%。降脂药(79.1%)、抗血小板抗凝药物(59.1%)和降糖药(33.0%)使用比例也较高。另外,利尿剂29.6%,维生素D 27.8%,降尿酸药27.0%,神经精神类药物19.1%,质子泵抑制剂17.4%,α受体阻滞剂7.8%。

2.3多重用药与肾功能减退 非多重用药组2例发生肾功能减退,多重用药组11例。Kaplan-Meier累积风险曲线分析结果显示,两组累积肾功能减退发生率差异有统计学意义(LogRankχ2=13.551,P=0.004)。见图1。单因素Cox回归分析结果显示,用药数量、蛋白尿、eGFR为CKD患者肾功能减退的危险因素(P<0.05)。纳入上述危险因素,构建多因素Cox比例风险模型,结果发现,基础肾功能eGFR、伴蛋白尿是肾功能减退的危险因素,用药数量与肾功能减退的关联无统计学意义。见表2、表3。

2.4多重用药与心血管事件 非多重用药组5例发生心血管事件,多重用药组18例。Kaplan-Meier累积风险曲线分析结果显示,两组累积心血管事件发生率差异有统计学意义(LogRankχ2=3.096，P=0.045)。见图1。

单因素Cox回归分析结果显示,用药数量、吸烟史为CKD患者心血管事件发生的危险因素(P<0.05)。纳入年龄、心血管疾病史(P<0.20)、吸烟史、用药数量,构建多因素Cox比例风险模型,结果发现,在调整年龄、心血管疾病史、吸烟史后,用药数量增加仍对心血管事件发生的影响有统计学意义。见表2、表4。进一步根据共病数目进行亚组分析,发现用药数量增加在共病数较多组与心血管事件发生相关(HR=4.61,95%CI:1.020～20.786,P=0.047,交互作用P=0.415)。见表5。

图1 两组肾功能减退、心血管事件发生的 Kaplan-Meier累积风险曲线

表2 单因素Cox回归分析相关指标与肾功能减退、心血管事件的关系

表3 多因素Cox回归分析肾功能减退的危险因素

表4 多因素Cox回归分析心血管事件发生的危险因素

表5 用药数量对心血管事件的共病亚组分析

3 讨 论

多重用药同老年CKD人群肾功能减退的关系尚不明确。一项前瞻性研究发现〔13〕,基线用药数量每增加1种,随访2年期间eGFR下降0.64 ml/(min·1.73 m2)。在日本CKD福岛队列研究中,接受大于5种的多药治疗CKD患者,肾衰竭的风险明显增高〔14〕。但与此同时,关于瑞典养老院居民的研究发现〔15〕,虽然肾功能减退的最重要因素是用药数量,但对于使用多种合并疾病药物的患者,这一差异并不显著。韩国一项回顾性研究〔16〕也发现调整各种混杂因素后,用药数量增加对肾功能减退没有直接影响。造成这些不同研究结果的原因,可能同研究对象的基线肾功能、合并疾病等方面的差异有关。本研究未发现用药数量同肾功能减退的相关性,虽然多重用药组和非多重用药组KM生存曲线存在统计学差异,但调整多种混杂因素后,无法证明多重用药和肾功能减退的关系。由此推断多重用药与肾功能减退可能不是因果关系,一定程度上反映了与合并疾病的关系。

本研究发现,在调整年龄、心血管病史、吸烟史混杂因素后,用药数量增加仍是老年CKD人群心血管事件发生的独立危险因素:用药数量每增加1种,心血管事件发生率增加26.5%。在进一步关于共病数的亚组分析中显示,共病≥3种的人群中,多重用药组心血管事件发生风险是非多重用药组的4.6倍。与一般人群相比,CKD 1～3期患者心血管事件的发生率已升高,晚期CKD 4～5期患者的风险进一步升高〔17〕。除了传统的高血压、糖尿病、高脂血症等心血管事件的危险因素,CKD引起全身性的慢性促炎状态,促进血管和心肌重塑,导致动脉粥样硬化病变、血管钙化、血管衰老及心肌纤维化和心脏瓣膜钙化,这些非传统型因素加速心血管系统的老化〔18〕。在老年CKD这一高危人群中,心血管疾病而非终末期肾病,是CKD死亡的主要原因〔19〕。多项研究显示,药物相关问题在老年CKD人群中广泛存在,且大多数是由肾脏清除率降低引起〔20〕。这一结论具有重要的临床意义,通过合理化用药减少处方,根据eGFR定期重新评估药物使用或调整剂量,确保老年CKD患者使用最有效的药物组合、停止无效的药物,对减少CKD相关药物不良事件至关重要〔21～23〕。本研究显示,对于大多老年CKD早中期患者,肾功能减退发生相对缓慢,除了肾脏本身功能状态,更需要关注合并疾病、危险因素的控制,对每种处方药进行仔细的风险-收益评估,简化用药方案,减少心血管事件发生,改善远期预后。

本研究有几个局限性。首先,本研究是一项观察性研究,多重用药数量同心血管事件相关,但仅用研究结果不能确定因果关系。其次,未收录中草药及各种短期服用的非甾体抗炎药,这可能也是本研究中多重用药发生率较低的原因之一。第三,以高校离退休职工为主要研究对象,该群体文化程度较高,对用药安全问题给予更多关注,因此药物不合理应用相对较少、用药依从性相对更好,由此可能低估多重用药的影响。