监狱羁押人群中两种结核分枝杆菌潜伏感染检测结果不一致原因及预防性治疗效果分析

张国钦 魏文亮 张志 张玉华 钟达 张帆

结核病是威胁人类健康的重大传染病。2021年全球估算结核病发病例数为1060万例,死亡159万例[1]。监狱羁押人群结核病高发,其发病率可达普通社会人群的十几至几十倍[2]。狱内结核病不仅危害羁押人群的健康,还可通过监狱工作人员、探监人员及释放的未治愈患者传播至社会人群,进而影响全人群的结核病防控效果[3-4]。

结核分枝杆菌潜伏感染是机体感染结核分枝杆菌后,免疫系统受抗原刺激产生持续免疫应答的一种状态,在机体免疫功能降低时可发展成活动性结核病[5]。世界卫生组织(WHO)终结结核策略提出要对结核病发病高风险人群开展结核分枝杆菌潜伏感染检测和预防性治疗,其中包括监狱羁押人群[6-7]。γ-干扰素释放试验(IGRA)和结核菌素皮肤试验(TST)是WHO指南推荐的结核分枝杆菌潜伏感染检测方法,而两种方法可能出现判读不一致的情况,但目前尚无参照的金标准[5,7]。

近年来,关于监狱羁押人群结核分枝杆菌潜伏感染的高发状况已有诸多报道[2,8-11],但同时应用两种检测方法并随访发病的研究较少。本研究在某市羁押人群中采用IGRA和TST开展结核分枝杆菌潜伏感染检测,比较两种方法检测结果的差异及相关因素,并分析基于IGRA结果开展预防性服药的效果,为狱内结核病控制提供依据。

对象和方法

一、研究对象

采用社区随机对照试验设计,并估算样本量[12]。计算公式:

设定α=0.05,1-β=0.9,p1=0.02(对照组),p2=0.002(干预组)。考虑失访等因素,对照组及干预组需分别纳入880例。

考虑近五年(2012—2016年)狱内肺结核发病情况[13],抽取5所监狱(均为男子监狱,近5年狱内肺结核发病率分别为603.0/10万,649.9/10万,892.7/10万,944.6/10万和1945.2/10万)纳入本研究[11]。每所监狱含多个监区,各监区相对独立、人员相对固定,约200人为一个监区,每个监狱随机选取1个监区为干预组,另一个监区为对照组(如所选择监区经排除标准后纳入人数少,则相应增加监区)。

对照组采用常规结核病控制措施,即因症就诊和年度普查的患者发现和督导化疗[13];干预组在常规结核病控制措施基础上进行结核分枝杆菌潜伏感染检测及自愿的预防性治疗。研究对象随访≥2年记录结核病发病情况。研究对象纳入、结核分枝杆菌潜伏感染检测于2016年7—8月进行,于2019年12月结束随访。共纳入研究对象1962例,其中干预组981例,对照组981例,均为男性。本研究获得天津市疾病预防控制中心伦理委员会审批(编号:16KG171),所有研究对象均知情同意。

二、纳入和排除标准

纳入标准:(1)同意参与该项目,愿意配合调查和医学检查;(2)剩余刑期≥2年,以确保随访。排除标准:(1)既往有结核病病史或现症结核病患者;(2)既往有结核分枝杆菌潜伏感染治疗史或现正在进行抗结核治疗。

三、研究方法

采用自行设计问卷收集研究对象流行病学资料,包括狱内编码、性别、年龄、民族、身高、体质量、户籍、教育程度、本次入监前就业状况、既往入监史、本次入监时长、结核病接触史、合并慢性病情况。

1.胸部X线摄影:所有研究对象均在纳入时及每年定期(5—7月)开展胸部X线检查,此外当出现咳嗽、咳痰等疑似肺结核症状时开展胸部X线检查[13]。

2.结核分枝杆菌潜伏感染检测:采用IGRA法和TST对干预组进行结核分枝杆菌潜伏感染检测。IGRA采用QuantiFERON-TB Gold Kit 试剂盒(QIAGEN, https://www.qiagen.com),结果记录为阳性、阴性、不确定。TST采用20 IU的TB-PPD(北京祥瑞生物制品有限公司,http://www.sanroadbio.com),记录硬结平均直径及阳性反应,以≥10 mm或出现水泡、坏死、淋巴管炎等反应为阳性判定标准[14]。血样采集先于TST开展,以避免TST对IGRA检测结果造成影响;检查TST结果时,同时检查BCG卡痕。

3.预防性治疗:依据《WS 288—2017肺结核诊断》[14]诊断或排除活动性肺结核。对IGRA阳性者开展预防性治疗,采用3个月“异烟肼+利福平”方案[5,15]。选取固定剂量复合制剂的异福片(重庆华邦制药有限公司,每片含利福平0.3 g,异烟肼0.15 g),体质量≥50 kg者,每次2片,体质量<50 kg者,每次1.5片,于饭前30 min或饭后2 h服用。由监狱管理人员直接面视下督导服药,并记录服药情况。服药对象开始服药前、服药中每月进行一次血常规、肝肾功能检查,如出现异常或有其他不适,经临床医生评估决定是否继续服药。

四、质量控制

(1)研究实施前,对监狱现场医务人员、监区负责人进行相关培训;(2)研究对象信息收集,由监区负责人监督下完成;(3)X线胸片由2名主治或以上职称的医师分别阅片,对发现有可疑阴影者重新讨论阅片;(4)预防性服药由各监区采用督导化疗方式,记录服药信息。

五、统计学处理

采用SAS 9.4软件对数据进行统计学分析,正态分布的连续型变量以“构成比(%)”描述,非正态分布的连续型变量以“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”描述。两种结核分枝杆菌潜伏感染检测结果采用配对四格表比较,采用配对卡方检验;两种方法检测结果差异的相关因素采用列联表比较分析,单因素分析采用卡方检验,多因素分析采用logistic回归分析。依据初始干预和对照的分组,比较两组研究对象结核病发病率的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

1962例患者年龄范围为18.7～65.7岁,中位年龄为34.3(28.3,42.6)岁;1862例(94.90%)为汉族,100例(5.10%)为少数民族;884例(45.06%)为本市户籍,1078(54.94%)为外地户籍;小学及以下学历630例(32.11%),初中学历941例(47.96%),高中及以上学历391例(19.93%);入狱前无业者1690例(86.14%),有工作者272例(13.86%);体质量指数(BMI)为14.87～33.44,中位数为23.19(21.26,25.25)。干预组和对照组所在监狱既往发病水平、年龄、BMI、民族、户籍类型、受教育程度和入狱前工作状况分布上差异均无统计学意义(P值均>0.05);但干预组中报告合并慢性病及结核病接触史的比例高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 研究对象的一般特征

二、 IGRA与TST结果比较及原因分析

干预组中有956例同时进行IGRA和TST检测,检测结果差异有统计学意义(χ2=6.488,P=0.011),结果判定的一致率为77.93%(745/956),具体见表2。

表2 IGRA与TST检测结果差异的比较

对比两种方法判读结果不一致的相关因素,户籍类型和BCG卡痕的分布差异有统计学意义,而所在监狱既往发病水平、年龄、民族、受教育程度、入狱前工作状态、本次入监时长、BMI水平、结核病接触史及其他慢性病合并情况分布差异均无统计学意义,见表3。

表3 IGRA与TST检测结果一致性的单因素分析

以两种方法一致性作为因变量,研究对象所在监狱既往发病水平、年龄、民族、户籍类型、受教育程度、入狱前工作状况、既往入监史、本次入监时长、BMI状况、结核病接触史、慢性病合并史和BCG卡痕为自变量,建立logistic回归模型,变量赋值情况见表4。多因素分析显示,BCG卡痕是造成两种方法不一致的危险因素(OR=1.477,95%CI: 1.068～2.043),而相比本地户籍人口,外地人员两种检测结果更趋于一致(OR=0.615,95%CI: 0.452～0.838),见表5。

表4 变量赋值表

表5 IGRA与TST结果不一致的影响因素的多因素logistic回归分析

三、预防性服药和随访发病情况

在5所监狱中,H和C两所监狱管理方在结核分枝杆菌潜伏感染检测后,因担心大量人群预防性服药的风险考虑而退出预防性治疗;X监狱对结核分枝杆菌潜伏感染者提供预防性服药1周后,反映因服药对象“抵触情绪”而中止预防性服药,最终Y和L两所监狱共157例结核分枝杆菌潜伏感染者进行预防性治疗,均完成3个月的疗程,且未出现因不良反应导致的停药。随访发病情况见图1所示。经3年随访,干预组中发病率为0.71%(7/981),对照组发病率为1.22%(12/981),差异无统计学意义(χ2=1.329,P=0.249)。干预组7例患者中,第1年发病5例,分布在X监狱的4个分监区;第2、3年各发病1例,来自H和C监狱。对照组12例患者中,7例来自Y监狱的两个分监区,另3例分布于C监狱的两个分监区。

图1 研究对象随访肺结核发病情况

其中报告无结核病接触史者发病率为0.83%(14/1681),有接触史者发病率为1.78%(5/281),差异无统计学意义(χ2=2.249,P=0.134);报告无慢性病合并史者发病率为0.88%(15/1699),有慢性病合并史者发病率为1.52%(4/263),差异无统计学意义(χ2=0.967,P=0.326)。干预组中发病的7例患者中IGRA均阳性且未预防性服药;6例TST阳性,但1例阴性。在499例IGRA阳性者中,未服药者3年肺结核发病率为2.05%(7/342),服药者发病率为0.00%(0/157),差异无统计学意义(χ2=3.259,P=0.071);IGRA阴性者中,发病率为0.00%(0/460),低于IGRA阳性未服药者发病率[2.05%(7/342)],差异有统计学意义(χ2=9.498,P=0.002)。

讨 论

IGRA和TST均为WHO认可用于检测结核分枝杆菌潜伏感染的工具[5,7]。然而,在一些研究中,BCG接种史与TST阳性结果正相关,即BCG接种史可能导致TST出现结核分枝杆菌潜伏感染假阳性的结果[16-17]。而IGRA不含有与BCG交叉反应的抗原,具有更好的特异性[5,7]。对国内社会人群的调查显示,采用IGRA检测阳性率低于采用TST的方法,说明在中国人群中应用TST可能高估结核分枝杆菌潜伏感染率[17]。在加拿大某监狱的研究显示,在TST阳性的犯人中,仅32.29%(31/96)同时IGRA阳性,无BCG接种史为该部分人群同时IGRA阳性的相关因素,即没有接种过BCG的人群两种检测方法的一致性更好,认为IGRA更适用于有BCG接种史的犯人[18]。本研究结果显示,IGRA与TST的一致率要高于加拿大监狱的研究,但也提示BCG可能是影响TST特异性的一个重要因素。而外地户籍相比本地户籍的研究对象,既往暴露于结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌及BCG接种状况可能不相同,但为何造成两种检测方法不一致,有待于进一步研究。采用IGRA替代TST或作为TST的补充,可以减少预防性服药的人群,并且该策略不会增加整个人群活动性肺结核的风险[19]。本次调查的羁押人群,有BCG卡痕者超过50%,应用IGRA检测可避免BCG接种史造成的假阳性结果。

本研究中,干预组肺结核发病的7例患者均来源于IGRA阳性但未服药者,而IGRA阳性且接受了预防性服药者及IGRA阴性者均未发病,证实IGRA检测可很好识别近期肺结核发病的高风险人群。发病的7例患者中,5例均在随访第一年发病,说明对于IGRA检测阳性的患者,应及时进行预防性服药。尽管没能对所有结核分枝杆菌潜伏感染者进行预防性服药,但结果也提示在完全实施该策略的情况下,即所有的结核分枝杆菌潜伏感染者均能预防性服药,则能够有效避免肺结核的发病。

羁押人群是结核病发病的高发人群,在患者主动发现和治疗的基础上,应适时开展结核分枝杆菌潜伏感染的检测和预防性治疗[5-7]。但由于结核分枝杆菌潜伏感染并无不适症状,而预防性服药治疗需连续3个月以上,且存在潜在的不良反应,在实践中常常接受度较低[5,20]。由于监狱管理的特殊性,狱内结核病控制仍然面临诸多挑战,包括监狱隶属于司法体系而非卫生体系中,预防性服药可能比社会人群面临更多困难[21]。本次的项目推行中,3所监狱出于狱政安全的考虑退出了对结核分枝杆菌潜伏感染者的预防性服药,另2所监狱因监狱管理方和监狱医院的认同而顺利完成了预防性服药。因此,在狱内开展预防性服药机遇和挑战并存,提高监狱管理方和监狱医院的认识是关键。

本次项目也受限于监狱管理的特殊性,如监狱的抽样不能完全随机,干预组和对照组在自填的肺结核接触史和慢性病合并史上存在差异,但前期的研究显示该两项变量与结核分枝杆菌潜伏感染无统计学关联[11],在本次分析中与后期发病亦未发现统计学关联。另外,3所监狱因狱政安全顾虑而退出预防性服药,导致实施了干预措施研究对象的有效样本量降低,可能导致实际存在的差异而无统计学意义。尽管有一些局限性,本次研究证实了“结核分枝杆菌潜伏感染检测+预防性服药”在监狱羁押人群中对结核病控制的有效性,同时也提出在该人群中实施该措施所面临的挑战,对狱内结核病控制具有重要参考意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献张国钦:课题设计、实施研究、分析和解释数据、文章撰写;魏文亮、张志、张玉华和钟达:研究实施、数据收集;张帆:对数据分析结果进行解释、指导及支持性贡献