达格列净对于合并2型糖尿病的冠心病患者介入治疗后造影剂肾病的预防作用

任 李,张定国

0 引 言

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是治疗冠心病的重要手段[1]。随着技术的进步、经验的积累和介入治疗设备的发展,PCI治疗在国内普及,但也变得越来越复杂。PCI术后造影剂导致的肾功能障碍成为一种常见的临床问题[2]。造影剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)指在接受造影剂检查或治疗后,引起急性肾功能减退的一种临床综合征,在患有糖尿病、高血压、肾疾病等慢性疾病或老年患者中多发[3]。CIN不仅延长了患者的住院时间和医疗费用,还会增加院内透析的需求和住院期间的死亡率。因此,防止CIN的发生至关重要。

达格列净(Dapagliflozin)是一类钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂的口服药物,通过抑制肾脏中的SGLT2蛋白,减少肾小管对血糖的重吸收,从而增加血糖的排泄,降低血糖水平[5]。SGLT-2抑制剂除了具有降血糖作用外,还对肾脏有一定的保护作用[6-7]。本研究选取冠心病合并2型糖尿病的人群为研究对象,探讨达格列净对于减少PCI术后CIN发生的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2021年7月至2022年7月在我院心血管科住院的患有冠心病合并有2型糖尿病,并计划进行介入治疗的429例患者。纳入标准:①符合冠心病诊断标准;②既往诊断为2型糖尿病的患者;③肌酐清除率(creatinine clearance rate, Ccr)>30 mL/min。排除标准:①急性心肌梗死行或不行急诊PCI者,明显心功能不全者(NYHA≥3级);②合并有自身免疫病、恶性肿瘤、肝肾疾病者;③合并达格列净禁忌症者;④长期服用炎症抑制剂及镇痛药物者凝血功能障碍者;⑤1周内接触造影剂者;⑥甲状腺功能亢进患者。

1.2研究方法所有患者常规接受冠心病标准治疗方案,包括阿司匹林肠溶片100 mg/d、硫酸氢氯吡格雷75 mg/d或替格雷90 mg qod以及他汀类药物。达格列净组患者均于术前至少服用48 h达格列净5 mg,并维持术后长期服用。所有患者均需按常规进行冠心病二级预防。完善体格检查、实验室检查、影像学检查,收集基础资料,并签署手术知情同意书。心血管内科的一位高级介入医师将使用标准的Seldinger方法进行桡动脉穿刺,以完成PCI。所有患者在进行冠脉造影时,均使用碘克沙醇注射用造影剂,记录术中造影剂用量。分别于术前及术后48 h监测血清肌酐(SCr)和胱抑素-C(Cys-C),并计算血清肌酐清除率(eGFR)等肾功能指标。

本研究设定主要终点为PCI术后CIN发生情况,CIN定义为排除其他导致肾衰竭的因素,碘造影剂使用后的48～72 h内,SCr水平与基线相比增加了44 μmol/L(0.5 mg/dL)或比基线增加了25%以上[8]。次要终点为记录PCI术后肾功能指标的变化及住院期间恶性心律失常、急性心衰、猝死等主要心血管不良事件发生情况。

2 结 果

2.1 一般资料比较根据纳入与排除标准共纳入了105例患者。按照不同治疗方案将患者分成常规治疗组(对照组,n=49)和达格列净组(n=56)。2组患者在基本信息、造影剂用量、生化指标、用药情况等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2PCI术前后肾功能的变化2组患者术前SCr和Cys-C水平差异无统计学意义(P>0.05),术后48 h的SCr和Cys-C水平较术前显著升高(P<0.05),但达格列净组的上升幅度显著低于对照组(P<0.05)。2组术前eGFR水平差异无统计学学意义(P>0.05),术后48 h的eGFR水平较术前显著下降(P<0.05),但达格列净组的下降幅度显著低于对照组(P<0.05)。

表 1 两组冠心病合并2型糖尿病患者间基线特征的比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups of coronary heart disease patients with type 2 diabetes mellitus

表 2 两组冠心病合并2型糖尿病患者术前及术后48小时SCr、Cys-c和eGFR的变化Table 2 Changes of SCr, Cys-C and eGFR before and 48 hours after operation in two groups of coronary heart disease patients with type 2 diabetes

2.3CIN的发生率及不良事件本组105例冠心病合并2型糖尿病患者中9例发生CIN,总体CIN发生率为8.57%。其中,对照组的CIN发生6例,占该组总患者12.24%;达格列净组CIN发生3例,占该组总患者的5.35%。显示出达格列净组的CIN发生率低于对照组,但2组差异无统计学意义(P=0.112)。研究期间无恶性心律失常、急性心衰、猝死等主要心血管不良事件发生,无因服用达格列净出现的泌尿生殖系统感染,无腹痛、腹泻、食欲减退、胃肠胀气等胃肠道反应。研究期间未出现需要肾替代治疗的急性肾损伤事件。

2.4多元Logistic回归分析造影剂肾病的影响因素进行多元 Logistic回归分析,进一步探讨影响造影剂肾病风险的因素。结果显示,CIN的风险并没有随着年龄、高血压、血红蛋白、糖化血红蛋白和造影剂用量的增加而发生显著变化(P>0.05);与对照组相比较,达格列净组CIN发生风险虽未达到统计学意义(OR=0.243,95%CI:0.106～3.249,P=0.236),但有轻度下降趋势。见表3。

表 3 多元 Logistic 回归分析Table 3 Multiple logistic regression analysis

3 讨 论

造影剂肾病是肾脏疾病中的一种特殊类型,尤其是糖尿病患者多发。数据显示,糖尿病患者急性肾损伤的风险比非糖尿病患者增加,发病率为5.7%～29.4%[9]。目前,CIN的预防和治疗方法或指南并不统一[10]。目前的治疗方法包括补水、选择造影剂、药物(如他汀类药物、米索前列醇等),但都不是最有效的方法和最充分的措施[11]。特别是对于冠心病和糖尿病患者,目前还没有有效统一的治疗方法。积极寻求预防和治疗CIN的方法已成为医学界的当务之急。本研究中共有9例造影剂肾病发生,占总数的8.57%,与国内外研究相似。其中对照组CIN发病率为12.24%,达格列净组的发生率为5.35%。表明达格列净具有一定的降低CIN的作用。

造影剂引起的肾损伤的机制尚不明确,CIN的可能发病机制为碘高渗性引起的肾血流动力学变化、肾细胞缺血缺氧、肾小管毒性、氧自由基损伤、免疫因素及肾小管阻塞等[12]。达格列净是SGLT-2(一种低亲和力转运蛋白)的抑制剂,通过在近端小管重新吸收葡萄糖来降低血糖水平。大量研究表明,SGLT2抑制剂达格列净具有利尿、减肥、减少心血管死亡、改善肾功能、延缓慢性肾脏疾病进展的作用[13]。基础研究表明达格列净有抑制肾脏炎症因子释放、改善肾小管自噬、改善肾血流动力学和内皮功能、扩张肾血管增加肾灌注等肾脏保护作用[14-15]。随机临床试验和“现实世界”观察性研究(主要涉及2型糖尿病患者)指出,使用SGLT2抑制剂可以减缓肾小球滤过率(GFR)的下降,减少微量白蛋白尿的发生,并减缓或逆转蛋白尿的进展[16-17]。SGLT2抑制剂的肾保护作用是在GFR正常或受损的人群中观察到的每种获批药物的类效应[18]。在非糖尿病、瘦和血压正常的个体中也观察到了这些作用,这表明其机制超出了糖尿病患者中伴随其血糖作用的降血糖、降体重和降血压作用。

本研究选取SCr、Cys-c、eGFR 3种指标来恒量肾功能。SCr是一种由肌肉组织代谢产生的代谢产物,是最常被用作评估肾脏功能的指标之一[19]。然而,SCr易受肾小管分泌的影响,在肾功能急性恶化期间上升缓慢,因此可能无法准确反映肾功能的变化[20],并且受性别、年龄和肌肉质量的影响[21]。Cys-c由肾小球滤过并在肾小管中被部分再吸收和分泌,因此其血浆水平与肾小球滤过率相关。与SCr相比,Cys-c在早期肾损害时的升高更为敏感,并且受年龄、性别和肌肉量等因素的影响较小。我们的研究结果显示PCI治疗后,患者肾功能有一定程度损伤,SCr和Cys-C有一定程度升高,达格列净组PCI治疗后SCr和Cys-C高于对照组,提示PCI治疗前应用达格列净有肾保护作用。多元logistic回归显示达格列净对造影剂肾病的发生有预防作用(OR=0.153),表明PCI治疗前应用达格列净有可能降低CIN的风险。与之前的研究类似,住院期间没有发生严重的不良事件[22]。所有患者在服用达格列净期间均未出现泌尿系统和生殖系统感染。

本研究是单中心、回顾性的研究,样本数量较少;且仅检测术后48 h的肾功能指标,可能会对统计结果造成影响。本研究结果显示接受PCI治疗的患者．术前达格列净治疗可减少CIN 的发生,改善肾功能,提示PCI治疗前给予SGLT 2药物治疗有可能是预防CIN的有效措施,需大样本、多中心、前瞻性的研究证实。