儿童黑热病误诊为噬血细胞综合征2例原因分析

赵雅男,王 丽,李晓雷

(河北省儿童医院 血液肿瘤科,河北 石家庄 050031)

黑热病又称内脏利什曼病,是由亲内脏的杜氏利什曼原虫寄生于人体巨噬细胞内所致的地方性慢性传染病,该病由白蛉叮咬人体传播[1]。传染源是患者和病犬,临床主要表现为高热、肝脾大及血细胞减少。各年龄均可发病,以儿童最为常见。在我国主要分布于新疆、甘肃、内蒙古、四川、陕西和山西等地[2]。人体感染该病后若得不到及时有效的治疗,90%以上的患者2年内将因合并感染其他疾病等而死亡,因此危害较严重。本研究对就诊于我院的2 例黑热病患者误诊为噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)进行回顾性分析,现报告如下。

1 临床资料

病例1,男,2岁,主因发热半月余于2021年7月23日入院,半月前患儿无明显诱因出现发热,热峰2～3次/d,体温最高39.0 ℃,病初臀部出现皮疹,为红色斑丘疹,部分皮疹呈风团样,伴痒感,有轻压痛,自行给予“软膏”涂抹,皮疹转为暗红色斑块,无破溃,病程中无寒战、抽搐,无鼻塞、流涕,饮食欠佳,无恶心、呕吐,未诉腹痛,无腹胀,就诊于当地医院考虑“上呼吸道感染”,给予“连花清瘟颗粒、阿奇霉素、奥司他韦颗粒、小儿消积止咳口服液”等药物口服治疗5 d,效果欠佳,后就诊于我院门诊给予“干扰素鼻喷雾剂”治疗3 d,仍有间断发热,为进一步诊治入院。自发病以来患儿精神、饮食欠佳,大小便正常。入院时查体：意识清楚,反应欠佳,面色、口唇无发绀,咽稍充血,扁桃体Ⅰ°肿大,心肺听诊未见异常,肝肋下1 cm,脾肋下1.5 cm,质韧,移动性浊音阴性。实验室检查：血常规：白细胞6.2×109/L、血红蛋白99 g/L、血小板114×109/L、淋巴细胞百分数68.2%、中性粒细胞百分数21.8%、C-反应蛋白1.39 mg/L;降钙素原定量测定0.15 μg/L;EB病毒PCR检测(血)2.813E+03 copy/ml。考虑EB病毒感染,给予阿昔洛韦抗病毒,仍有间断发热,且患儿脾脏进行增大。入院第10天,查体脾脏肋下6 cm,质韧,肝脏无明显变化。复查血常规、C反应蛋白：白细胞2.7×109/L、中性粒细胞数绝对值0.92×109/L、血红蛋白97 g/L、血小板108×109/L、C-反应蛋白6.90 mg/L;降钙素原定量测定0.65 μg/L;铁蛋白1552.3 μg/L;血脂：甘油三酯2.14 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.60 mmol/L、载脂蛋白A1 0.83 g/L、余项正常;心肌酶、肝肾功能及凝血四项：均正常;胸片：支气管炎;骨髓涂片：三系增生骨髓象,可见吞噬细胞;可溶性CD25 1968 U/ml;NK细胞活性23.62%(≥15.11%)。CD107a激发试验：NK细胞脱颗粒功能可能存在异常。诊断：①EB病毒感染;②HPS?给予阿昔洛韦抗病毒、头孢他啶及去甲万古霉素联合抗感染及激素治疗,仍有间断发热,进一步查病原微生物基因检测：提示婴儿利什曼原虫及EB病毒感染,rk39蛋白阳性,修正诊断：①黑热病;②EB病毒感染。给予葡萄糖酸锑钠治疗(每个疗程总量200 mg/kg,分6次,每日1次,共计2个疗程),同时加用地塞米松抗炎,经治疗患儿体温正常,肝脾逐渐回缩,病情好转出院,随诊病情无复发。

病例2,女,1岁,主因腹胀半年余,发现脾大1 d,转氨酶升高半天于2021年8月1日入院。半年余前患儿无明显诱因出现腹胀,无恶心、呕吐,体温正常,无腹痛、腹泻,无皮疹,无皮肤黄染,家长未予重视。1 d前因腹胀就诊于当地医院,查血常规大致正常;腹部超声：脾大(长径100 mm,厚约30 mm)、脾旁低回声(考虑副脾),建议上级医院治疗。遂就诊我院门诊,查肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)371 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)467 U/L、谷氨酰转移酶(GGT)46 U/L、总胆汁酸(TBA)10.0 μmol/L,总胆红素(TBil)7.7 μmol/L、直接胆红素(DBiL)4.3 μmol/L,肾功能、心肌酶、血清蛋白大致正常,为进一步治疗,以“脾大、肝功能异常”收入院。自发病以来患儿精神尚可,饮食欠佳,大小便正常。入院时查体：意识清楚,精神反应可,周身皮肤未见黄染、皮疹及出血点,浅表淋巴结未触及肿大,心肺听诊未见异常,腹部膨隆,触软,压之无异常哭闹,脾肋下5 cm,质硬,边钝,肝肋下2 cm,质软,边锐。实验室检查：血常规：白细胞5.0×109/L、中性粒细胞百分数23.2%、淋巴细胞百分数68.8%、红细胞4.50×1012/L、血红蛋白101 g/L、血小板150×109/L、C-反应蛋白5.65 mg/L、白细胞形态：未见明显异常、红细胞形态：中心淡染区扩大;血小板形态：未见明显异常;血沉21 mm/h;凝血四项、血脂、铁蛋白大致正常。EBV、CMV及单纯疱疹病毒Ⅰ型Ⅱ型PCR：阴性;PPD及TSPOT：阴性;血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析：无显著异常;尿液有机酸分析：显示4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸增高,可能继发于肝功能损伤,暂不支持遗传代谢性疾病;自身免疫性肝病抗体∶抗核抗体(ANA)：1∶160,余阴性;全腹部CT：脾大,肝脏格林森鞘稍增宽,部分肠管壁增厚;入院后给予甘草酸单铵半胱氨酸、复合辅酶保肝治疗。入院第7天患儿出现间断发热,热峰2～3次,最高体温39.0 ℃,无咳嗽、流涕,大小便正常,给予清热解毒治疗效果欠佳。复查血常规：白细胞4.3×109/L、中性粒细胞数绝对值1.59×109/L、血红蛋白75 g/L、血小板16×109/L、C-反应蛋白12.60 mg/L;血清蛋白：白蛋白27.4 g/L;凝血四项：凝血酶原时间14.2 s、国际标准化比值1.26、凝血酶时间23.3 s、活化部分凝血活酶时间29.6 s、纤维蛋白原0.86 g/L;铁蛋白382.8 μg/L;血脂：甘油三酯2.07 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.24 mmol/L。患儿发热、伴肝脾肿大、血常规两系细胞减低,甘油三酯、铁蛋白高于正常,纤维蛋白原减低,HPS不能除外,建议进一步查噬血基因、可溶性CD25、NK细胞活性及细胞因子家属拒绝,治疗上给予地塞米松、丙球抑制异常免疫反应,输注血小板、人血白蛋白对症治疗。并行骨髓穿刺检查,结果回报：片中可见大量原虫,多在巨噬细胞内或散在于细胞外,成椭圆形,胞浆粉红色,细胞核较大,圆形,呈紫红色,核旁可见动基体;查杜氏利什曼原虫IgG抗体阳性。追问病史：患儿家中养狗,近1年有多次山西旅行史,修正诊断：内脏利什曼病,给予葡萄糖酸锑钠治疗(总量200 mg/kg,分6次,每日1次,共6 d),经治疗患儿体温正常,复查血常规、凝血四项、肝功能大致正常,复查骨髓穿刺未见利什曼原虫,准予出院,间隔半月后再次给予葡萄糖酸锑钠治疗,剂量同前,复查骨穿未见异常,后定期复诊病情无反复。

2 讨 论

HPS又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征[3]。根据触发因素不同,被分为“原发性”和“继发性”两大类。目前公认的HPS诊断标准是由国际组织细胞协会修订的HLH-2004诊断标准[4],符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HPS,即(1)分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。(2)符合以下8条指标中的5条：①发热：体温>38.5 ℃,持续>7 d;②脾大;③血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90 g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差;⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞;⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L;⑦ NK细胞活性降低或缺如;⑧ 可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)升高。本文2例患儿均有发热、脾大,查血常规、血脂、凝血四项及铁蛋白提示异常,虽未达到HPS诊断标准,但随着病情进展有发展为HPS的可能,遂我科积极给予激素等对症治疗,效果不佳,进一步检查确诊为黑热病。

黑热病是由杜氏利什曼原虫感染引起,通过白蛉传播的慢性地方性传染病,分为人源型(平原型)、犬源型(山丘型) 及自然疫源性型(荒漠型)三大类,前两型的传染源主 要为人类和犬,后一型主要为野生动物如野鼠、野犬等[5]。全球每年150万～200万新发病例[6]。在我国主要分布于四川、甘肃、山西、新疆及内蒙古等地。本病发病无明显季节性,不同地区发病年龄有所不同,人类普遍易感,多见于3岁以下幼儿[7]。黑热病潜伏期长短不一,一般为3～6个月[8],临床主要表现为长期规则发热、贫血、肝脾肿大,尤以脾大为主,常合并呼吸道等感染、血三系降低,出现各种并发症如HPS、肝功能损害等[9]。黑热病的诊断包括流行病学史、临床表现、实验室检查,确诊主要依靠病原学及免疫学检测,在肝、脾、淋巴结及骨髓中见到利杜小体,其中骨髓穿刺涂片是最常见的检查方法。但是由于骨髓穿刺术为有创检查,多数家长接受困难,骨髓取材不良多次未找到利杜体,故可用有较高特异度和灵敏度的rk39免疫层析试纸条,该试纸条对黑热病表现症的检出率高,同骨髓检查相比,rk39 试纸条法具有简便、快速、特异度与灵敏度高等优点,值得在临床上推广应用[10-11]。

在我国,葡萄糖酸锑钠是治疗黑热病的首选药物[6],锑剂在体内进入细胞穿过吞噬溶酶体膜在活性作用位点被还原成活性更强的三价锑剂,选择性的抑制利什曼原虫的糖酵解及脂肪酸氧化作用,疗效显著,复发较少。治疗总量为180 mg/kg,病程较短、病情较轻总量分6次,每日1次,连续6 d为1疗程;病程长,症状重者总量分6次,每周2次,3周为1疗程。疗效欠佳者行第2个疗程。由于治疗不规范,我国出现锑剂耐药较多。国外主要采用两性霉素 B 治疗,故对于锑剂治疗无效的患儿可使用该药。国内袁传杰,袁传杰和朱渝[12]报道显示两性霉素B脂质体作为儿童耐锑剂黑热病的治疗药物,疗效肯定,不良反应小,安全可靠。

患儿误诊原因分析：①黑热病与HPS临床表现有相似之处,均有发热、贫血、肝脾肿大、全血细胞减少等表现,由于临床医生对其认识不全面,极易误诊[13],罗泽民等[14]报道,临床上黑热病误诊率达84.2%。本文2例患儿以发热、脾大为主要表现,查血脂、凝血四项及铁蛋白均有异常,表现同HPS,且例1骨髓涂片可见吞噬细胞,从而造成误诊。②临床医生对黑热病认识不足：黑热病发病率低,临床较少见,且我省为黑热病低风险区,该病早期表现无特异性,故临床医师常考虑常见病、多发病,因对黑热病知识掌握较少,未考虑本病。③未能重视流行病学资料：例2患儿家中养狗,近1年有多次山西旅行史,临床医生未能重视,造成未能及时甄别。

对于防范误诊的措施：①提高临床医师对黑热病的认识：对发热、肝脾大、全血细胞减少患者,需注意鉴别黑热病可能。②重视患者流行病学资料：对长期不规则发热、肝脾大患者,注意询问是否来自黑热病疫区以及是否有犬等宠物喂养史。②尽早完善病原学检查,如骨髓穿刺、病原微生物基因检测,有条件的医院应及时行重组抗原rk39特异性检测。③注意鉴别诊断：对考虑HPS患者治疗效果欠佳,需警惕黑热病继发HPS可能。

总之,临床医师接诊以发热、肝脾增大、全血细胞减少为主要表现者,应详细询问流行病学资料,尽早行相关关病原学检查,以减少误诊误治。