血清阴性类风湿关节炎发病机制的研究进展

2024-01-05王俊祥

临床荟萃 2023年8期

左腾,王俊祥

(河北医科大学第三医院风湿免疫科,河北石家庄 050051)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是1种累及关节为主、同时伴有全身多系统、多脏器损害的自身免疫性疾病,临床上主要表现为受累关节的滑膜炎及骨质破坏。根据最新的 2010 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism,ACR/EULAR) 联合修订的RA分类标准,RA中类风湿因子((rheumatoid factor,RF)和抗环瓜氨酸蛋白抗体(anti-citrullinated protein antibod,ACPA)均是阴性称为SNRA。相比于RF或ACPA阳性的RA(SPRA),SNRA诊断困难,易漏诊、误诊,药物干预往往更晚,易错过治疗窗口期。SNRA与SPRA是同1种疾病的不同亚型,SNRA并不是SPRA的轻症型或早期病变。患者在确诊RA以后,由SNRA转化为SPRA的情况并不常见。

1 遗传易感性

2个小型双胞胎样本研究[1]显示,遗传因素对ACPA阳性和阴性RA易感性的作用最初估计是相同的。然而,在随后的1项大样本研究[2]中,遗传度得到了修正,结果显示,ACPA阳性RA的遗传度为50%,阴性RA为20%。尽管如此,一级亲属中,SNRA仍存在显著聚集[3]。这表明遗传因素仍是SNRA的重要病因。

人类白细胞抗原基因通常对遗传性疾病的易感性起主要作用,是RA的最强遗传位点,特别是含有共同表位的HLA-DRB1等位基因,该基因位于第6号染色体的主要组织相容性复合体(MHC)区域,可解释大多数(30%～50%)RA的遗传风险[4]。目前,人类白细胞抗原的基因区域可解释部分SNRA的遗传性,全基因组的关联研究已证明有些基因片段有统计学意义。

除人白细胞抗原易感基因,目前已发现100多个非人白细胞抗原基因位点与RA相关,约80%与非编码区相关[5],有些非人类白细胞抗原易感基因位点(如AFF3、CCR6、CCL21、IL2RA和CD28)似乎与ACPA阳性RA更具相关性,TNFAIP3、C5orf30、STAT4、ANKRD55、BLK和PTPN22与自身抗体血清型无关,还CLYBL、SMIM2、SPP1、CLEC16A、IRF5和DCIR与SNRA更加相关[6]。在ACPA阴性RA中报告的标记中,ANKRD55是在全基因组显著水平上唯一相关的基因位点,ANKRD55的单核苷酸多种形态是多种自身免疫疾病的危险因素,包括多发性硬化症、克罗恩病、糖尿病和炎症性肌病。最近,与维生素D代谢相关的新的非叠加基因作用的位点,如DHCR7和IFR4的突变,已被提出可能与SNRA有关[7],但与SNRA的关联机制仍有待研究。

2 环境和生活方式的因素

2.1吸烟、其他肺刺激物和呼吸系统疾病研究显示,吸烟与SPRA呈正相关,吸烟会增加含有HLA-DRB1共享表位的个体患SPRA的易感性,然而,吸烟与SNRA的相关性要么缺乏,要么很低[8]。与吸烟不同,其他的肺部刺激物,如空气污染、有机粉尘、石棉和二氧化硅不仅与SPRA风险增加有关,且与SNRA的风险增加亦有关,机制可能是肺部炎症形成了新的抗原促进了RA进展,此外还可能存在其他的机制,如细胞因子产生、T细胞极化、表观遗传变化及局部微生物群调节等。瑞典1项队列研究[8]表明,既往存在肺部疾病与RA发生有相关性,且与自身抗体阴性还是阳性无相关性。

2.2微生物菌群失调和黏膜炎症肠道菌群及其代谢产物对宿主免疫系统形成起重要作用,当肠道菌群失衡时,可导致多种自身免疫性疾病的发生。研究[10]表明,RA有很强的肠道微生物-免疫-关节相互作用。在RA患者口腔、肺部、肠道等部分黏膜区存在菌群失调,且在多个时间点对自身T细胞和B细胞的激活有影响。菌群失调与人体免疫系统的相关性体现在多个方面,包括影响Toll样受体(toll-like receptors,TLR)信号、中性粒细胞胞外陷阱的形成、黏膜来源的固有免疫细胞的扩张和T细胞极化等[11]。菌群失调在SNRA中也起到支持作用,缺乏IL1受体拮抗剂的小鼠表现出肠道微生物多样性减少,并通过TLR激活和Th17诱导而发展为自发性关节炎,这个过程与自身抗体无关[12]。最新的研究表明,纠正SNRA/SPRA患者菌群失调,如使用益生菌、粪便移植及改变饮食等均得到了显著效果[13],具体机制尚需深入探讨。

2.3体重和饮食体重指数(body mass index,BMI)与RA的关系在许多研究中被提及,结果却不尽相同。Pedersen[14]的小型病例对照研究首次报道了超重或肥胖的相关性仅限于ACPA阴性RA,此结果后来被其他独立的大型队列研究证实。欧洲1项前瞻性研究[14]中指出,在BMI>30 kg/m2的人群中,SNRA的患病率增加了3倍,而对SPRA患病率无影响。国内一些临床研究也表明,SNRA患者肥胖率高于SPRA患者,由于脂肪细胞和脂肪组织产生的代谢因子有促炎作用,可能造成肥胖与RA相关。许多饮食成分也会与RA有关,如ACPA阳性健康受试者体内的omega-3脂肪酸能降低进展为SPRA的风险,而一定剂量的酒精能降低RA的风险[16],无论ACPA阳性还是ACPA阴性。

3 激素因素

有研究观察到妊娠期RA的发病率较低,这可能与免疫耐受和免疫调节通路激活的复杂机制有关。研究[17]显示,RA患者大多在怀孕期间有所改善,其中以 ACPA阴性RA中更为明显,而产后风险增加可能仅限于ACPA阴性RA。此外,在NHS和NHSII的大型前瞻性队列[18]中,绝经因素与SPRA的风险相关,而绝经后女性自身抗体阴性疾病的风险是绝经前的2倍多,发生SNRP的风险峰值大多观察到在绝经之后。另1项小型研究[19]也显示,绝经早期与RF阴性类风湿关节炎风险增加有相关性。

4 抑郁和创伤后应激障碍

最近1项大型纵向研究[20]发现,抑郁与发生RA的风险增加相关,值得注意的是,无论测量的因素是否包括吸烟年限、BMI、饮食摄入量、更年期状态或体力活动等,抑郁症与SNRA风险的相关性都会增加63%。

在1项针对美国军人的研究[21]发现,创伤后应激障碍(posttraumaticstressdisorder,PTSD)与突发自身免疫性疾病的风险增加有关,最常见的是RA。抑郁症患者和创伤后应激障碍患者与健康对照组相比,全身炎症标记物水平升高,如IL-6和CRP,这种促炎环境可促进SNRA发展。

5 药物

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIS)通常作用于下调T细胞激活的共抑制途径,如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡1(programmed death,PD-1)或其配体PD-L1。通过阻断这些共抑制途径,ICIS促进T细胞介导的抗肿瘤免疫,但可能导致自身耐受性的打破[21],表现为全身或器官特异性自身免疫。炎症性关节炎(inflammatoryarthritis,IA)是最常见的风湿性疾病,其中PD-1信号失调在SNRA中发挥重要作用。另外,迟发性二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂可能会通过细胞因子诱导的炎症导致SNRA[23]。

6 自身抗体

随着检测技术的进步,过往许多RA患者被错误归类为SNRA。研究[23]表明,在传统定义为SNRA患者中,仍可能检测到自身抗体,如抗氨甲酰化蛋白抗体(抗CARP抗体)阳性率为16%,这些抗体在RA发病前几年就存在。自身抗体产生的主要过程是蛋白质的翻译后修饰(protein post-translational modification,PTM)如瓜氨酸化、氨甲酰化和糖基化。

ACPA与RA的关节破坏和骨侵蚀相关,在有疼痛或关节炎的人群中,即使没有ACPA或RF,抗CARP的存在也是RA发展的有力预测因素,抗CARP存在预示着更具侵袭性的疾病进程,且可能被用作预后生物标记物,特别是在ACPA阴性的患者中。吴滔等研究[25]显示,增加抗CARP抗体的检测可使SNRA患者减少17.4%,对RA的诊断有一定补充价值。

肽基精氨酸脱亚胺酶(peptidyl-arginine deiminase,PAD)是一类催化瓜氨酸化的钙依赖家族,PAD需高浓度钙,针对PAD4和PAD3的抗体增强了这类酶的活性,使之在体内不需高浓度钙也能进行催化,PAD4不仅在瓜氨酸化中产生作用,其本身也是一种抗原,能产生对应抗体。抗PAD4和抗PAD3确实可以在ACPA阴性的患者中发现,比例不一,在关节损害和关节外受累方面,它们似乎与最差的疾病预后相关。如抗PAD4抗体是在RA临床症状出现前检测到,其水平与影像学改变的程度相关,并预示着更高的进展风险和抗TNF-α治疗的耐药性。抗PAD3抗体与影像学变化的关系也已得到证实。

抗瓜氨酸化α烯醇化酶多肽1(citrullinatedα-enolasepeptide1,CEP1)抗体在SNRA患者中阳性率达50%[26],肽聚糖识别蛋白2(peptidoglycan recognition protein 2,PGLYRP2)可识别30%～40%的早期RA(病程<2年)和SNRA[27],正五聚蛋白3(pentraxins3,PTX3)是先天免疫的重要组成部分[28],抗PTX3与CRP浓度呈正相关,两者联合检测也可提高SNRA的诊断敏感性。

7 细胞因子

细胞因子介导的免疫反应贯穿了RA发生发展的整个过程,其中TNF-α抑制剂的有效性与自身抗体状态无关,这种细胞因子可能代表了1种共同效应途径,作用于许多炎症过程的下游。SNRA的记忆型B细胞增多,提示其活化存在障碍,患者炎性细胞因子更多地依赖于活化的淋巴及单核-巨噬细胞[29],SNRA的滑膜和全身性炎症可能对TNF-α拮抗剂反应更好,对B细胞耗尽剂的反应低。SNRA致病过程中还有炎症小体的激活和IL-1β过度产生[30]。

8 滑膜病理学

SNRA与SPRA在滑膜中均主要以B细胞浸润为主,且两者滑膜中包括记忆细胞和浆细胞在内的不同B细胞亚群相似[31],因此,尽管SNRA与SPRA的初始致病途径可能不同,但传递的是共同的炎症机制。与ACPA阳性RA相比,ACPA阴性的巨噬细胞的抗原处理和提呈活性较低,但巨噬细胞的促炎活性增加。RA发病机制的多样性,也诠释了不同作用机制靶向药物的不同治疗反应,基于不同自身抗体状态来制定更为精确的治疗策略。