超声造影诊断慢性肝病背景下最大径≤3 cm肝细胞肝癌的临床价值

郑丽丽 林艳艳 李军建 冯梅晶 詹维伟 任新平

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，发病高危因素主要有慢性乙型/丙型病毒性肝炎、酒精性/非酒精性脂肪性肝病等［1-2］。慢性肝病可迁延发展为肝纤维化、肝硬化，而肝硬化是HCC 发生的独立危险因素［1］。既往文献［2-6］报道我国每年新发HCC 病例约占全球病例的50%，但5年生存率不足15%，早期诊断最大径≤3 cm HCC并进行根治性切除术可使患者获得更长的无进展生存期和更高的5 年生存率，且HCC 最大径越小，出现门脉期/延迟期低增强的占比越小。目前，临床上常应用影像学检查方法诊断HCC，但病灶较小时多缺乏特征性的影像学表现，因此准确诊断具有一定困难，且最大径>2 cm 与≤2 cm 的病灶在临床诊治方面也有所不同［2］。超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可实时动态显示肿瘤微循环灌注情况，对肝脏局灶性病变（focal liver lesion，FLL）的诊断效能可与增强CT/MRI相媲美［7］。本研究旨在探讨CEUS 对慢性肝病背景下最大径≤3 cm HCC的诊断价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2018年1月至2021年1月我院和上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的慢性肝病患者189 例，男130例，女59例，年龄31~83岁，平均（56.44±10.99）岁；共计252个FLL，病灶最大径0.66~3.00 cm，平均（1.89±0.59）cm。其中119例合并慢性乙型/丙型病毒性肝炎、肝硬化，59 例合并脂肪性肝病，10 例合并脂肪性肝病及慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化，1 例合并血吸虫性肝硬化。纳入标准：①均行CEUS 检查，常规超声测得病灶最大径≤3 cm；②均有慢性肝病病史，包括慢性乙型/丙型病毒性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病及其他原因引起的肝硬化；③均经组织病理学或临床诊断结果（行增强CT/MRI检查且随访时间≥2年）确诊；④均未行任何介入性或系统性治疗。排除标准：①肝囊肿；②临床及影像学检查资料不完整；③CEUS 图像不清晰。本研究经我院医学伦理委员会批准（伦审号：RJ 2017-72），所有患者均知情同意。

二、仪器与方法

1.仪器与试剂：使用迈瑞Resona 7、Resona 8和百胜MyLab Twice彩色多普勒超声诊断仪，SC5-1U、L9-3U、CA541探头，频率分别为1~5 MHz、3~9 MHz、1~8 MHz。造影剂使用意大利Bracco 公司生产的SonoVue，使用前注入5 ml生理盐水振荡均匀成混悬液备用。

2.超声检查：患者取仰卧位或左侧卧位，嘱其平静呼吸，先使用常规超声观察病灶大小、数目、位置、回声及形态，选择病灶最大径切面作为CEUS 观察切面，采用低机械指数对比增强模式，经肘前浅静脉快速团注1.5 ml 造影剂混悬液，尾随5.0 ml 生理盐水冲管，连续观察6~8 min动态图像。

3.图像分析：分别观察CEUS 增强时相、增强程度、增强形态及造影剂消退时间。HCC 典型及不典型增强模式的诊断标准参照国际和国内相关CEUS 指南及专家共识［7-9］，HCC 典型增强模式为动脉期高增强、门脉期等/低增强、延迟期低增强（以下简称高-等-低增强或高-低-低增强）；不典型增强模式为动脉期高增强、门脉期高/等增强、延迟期等增强或无动脉期高增强但有延迟期低增强。非HCC 恶性肿瘤典型增强模式为动脉期环形高增强，消退时间<60 s；良性结节典型增强模式为延迟期高/等增强，其中血管瘤及局灶性结节性增生动脉期典型增强模式分别为周边结节样增强及轮辐状/离心性增强。比较最大径>2 cm 与≤2 cm HCC 增强模式的差异。由2 名具有10 年以上CEUS 工作经验的医师对图像进行分析，意见不一致时协商统一。

三、统计学处理

应用SPSS 23.0 统计软件，计数资料以频数或率表示，采用χ2检验。以组织病理学或临床诊断结果为金标准，计算HCC 典型增强模式及其联合不典型增强模式对最大径≤3 cm HCC 的诊断准确率、灵敏度、特异度；绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估其诊断效能，曲线下面积（AUC）比较采用Delong检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、组织病理学或临床诊断结果

189例患者中恶性病灶119 个，其中HCC 95个（最大径>2 cm 39 个，最大径≤2 cm 56 个），其他恶性肿瘤（other malignancy，OM）24 个，包括转移性肝癌22 个，肝内胆管细胞癌和肝细胞-胆管细胞混合型肝癌各1 个；良性病灶133 个，包括血管瘤55 个，肝硬化相关结节40个，局灶性脂肪浸润/缺失29个，局灶性结节性增生7个，炎性结节2个。

二、良恶性FLL的CEUS表现

良恶性FLL 的CEUS 表现见表1 和图1，2。95 个HCC 动脉期、门脉期、延迟期主要表现为高-等-低增强（38.95%，37/95）和高-低-低增强（29.47%，28/95）的典型增强模式，其中3 个HCC 消退时间<60 s；最大径>2 cm 与≤2 cm HCC 典型增强模式占比分别为82.05%（32/39）和58.93%（33/56），差异有统计学意义（χ2=5.69，P=0.0171）。其次表现为动脉期高增强、门脉期高/等增强、延迟期等增强（13.68%，13/95）和无动脉期高增强但有延迟期低增强（14.74%，14/95）的不典型增强模式；其中最大径>2 cm 与≤2 cm HCC不典型增强模式占比分别为12.82%（5/39）和39.29%（22/56），差异有统计学意义（χ2=7.92，P=0.0049）；3个HCC既无动脉期高增强也无延迟期低增强。24 个OM 中有17 个消退时间<60 s。

图1 一HCC患者（男，66岁，病灶大小1.3 cm×0.9 cm）CEUS图，呈不典型增强模式

图2 一HCC患者（男，55岁，病灶大小1.7 cm×1.6 cm）CEUS图，呈典型增强模式

表1 良恶性FLL的CEUS表现个

三、诊断效能分析

典型增强模式及其联合不典型增强模式诊断HCC 情况见表2，3。典型增强模式诊断HCC 的准确率、灵敏度、特异度、AUC 分别为84.52%、65.26%、96.18%、0.807（95%可信区间：0.753~0.854）；其联合不典型增强模式诊断HCC 的准确率、灵敏度、特异度、AUC 分别为93.65%、93.68%、93.63%、0.937（95%可信区间：0.899~0.963）；除特异度外，其余诊断效能比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。见图3。

图3 典型增强模式及其联合不典型增强模式诊断HCC的ROC曲线图

表2 典型增强模式诊断HCC情况个

表3 典型增强模式联合不典型增强模式诊断HCC情况个

讨论

HCC 多由肝硬化背景下再生结节、不典型增生结节等良性结节逐渐演变形成，此过程中结节的门静脉血供逐渐减少，动脉血供逐渐增加，导致处于疾病早期且最大径≤3 cm HCC 的影像学表现不典型，临床准确诊断存在一定困难。虽然已有大量研究［10-12］证实了CEUS对HCC的诊断有效性，但关于最大径≤3 cm HCC的研究相对较少。本研究旨在探讨CEUS 对慢性肝病背景下最大径≤3 cm HCC的诊断价值。

国际和国内相关指南和共识［7-9］认为HCC 典型CEUS增强模式为动脉期高增强、门脉期等/低增强、延迟期低增强。韩莹莹等［13］研究认为最大径≤3 cm HCC动脉期均表现为高增强，而本研究中约82.11%（78/95）的病灶表现如此，与Fan 等［14］和Duan 等［15］研究结果一致。提示临床工作中约18%最大径≤3 cm HCC存在被CEUS 误判的可能，需结合其他影像学检查或穿刺活检确诊。既往文献［15］报道>97%的HCC 会出现门脉期/延迟期低增强，本研究中出现该征象的占比为83.16%（79/95），分析原因可能与本研究中HCC 最大径较小有关。世界超声医学与生物学联合会2020 版世界超声造影指南［7］指出，HCC最大径越小，出现门脉期/延迟期低增强的占比越小，在最大径2~3 cm 的HCC 中约占40%~60%，在最大径1~2 cm 的HCC 中仅占20%~30%。本研究依据《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》［2］将HCC 分为最大径>2 cm 与≤2 cm，并比较其增强模式的差异，结果发现最大径>2 cm与≤2 cm HCC典型增强模式占比分别为82.05%（32/39）和58.93%（33/56），不典型增强模式占比分别为12.82%和39.29%，差异均有统计学意义（χ2=5.69、7.92，P=0.0171、0.0049）。与既往研究［16］结果相似。分析原因可能与HCC 病灶越小，其血供状态与周围肝组织越接近有关，即病灶内尚未形成新生肿瘤血管，仍由门静脉供血，其内仍存在类似正常肝组织的肝血窦，引流静脉尚未由肝静脉转变为门静脉。

Leoni 等［17］研究显示，36.2%的最大径≤3 cm HCC表现为动脉期高增强、延迟期等增强的不典型增强模式，此模式联合动脉期高增强、延迟期低增强的典型增强模式诊断HCC 的准确率、灵敏度均为77%，而仅依据典型增强模式的诊断准确率、灵敏度分别为41%和51%。由于部分最大径≤3 cm 的HCC 未见典型影像学特征，若仅参考典型增强模式进行诊断具有一定困难，因此建议结合患者临床相关病史及不典型增强模式进行综合判断［18-19］。本研究结果发现，HCC 典型增强模式联合不典型增强模式诊断HCC 的准确率、灵敏度、特异度、AUC 分别为93.65%、93.68%、93.63%、0.937（95%可信区间：0.899~0.963），较仅依靠典型增强模式诊断得到了显著提高。分析原因为：造影剂消退被认为是肝脏恶性肿瘤的特征，慢性肝病背景下HCC 是最易发生的恶性肿瘤，因此即使无动脉期高增强但有门脉期/延迟期低增强时仍高度怀疑HCC；另一方面，部分分化较好的HCC 在延迟期仍呈等增强，因此联合不典型增强模式可提高对此类HCC 的诊断效能。

本研究的局限性：①为单中心研究，样本量较小；②未将最大径≤2 cm 的HCC 进一步细分为>1 cm 组及≤1 cm 组进行分析；③未将CEUS 对最大径≤3 cm HCC的诊断效能与增强CT/MRI 进行对比。今后将进一步深入探讨。

综上所述，HCC 病灶越小CEUS 呈不典型增强模式占比越高；联合典型及不典型增强模式有助于提高对慢性肝病背景下最大径≤3 cm HCC 的诊断效能，具有较好的临床价值。