含呋喃唑酮与含甲硝唑的四联方案治疗青霉素过敏人群幽门螺杆菌感染的疗效及安全性

王先令 闭彩莹 周国强 晏有红 刘思纯 苏剑东

东莞松山湖东华医院消化内科，东莞 523000

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是目前世界上人群感染率最高的细菌之一，已成为全球公共卫生面临的严峻考验。我国第6 次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告和日本京都胃炎全球共识均指出，H.pylori 是一种感染性疾病，有效根除H.pylori可预防众多消化系统相关疾病和胃癌的发生［1-2］。现阶段我国指南推荐的一线根除H.pylori 方案为含铋剂的四联14 d疗法，该方案安全有效，总体根除率在90%左右［3］。在抗生素的选择问题上，阿莫西林容易获得且耐药率低，是青霉素不过敏患者的首选抗生素。克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率在我国普遍偏高［4］，四环素类药物不易获得且使用过程中需密切随访不良反应的发生。因此，青霉素过敏人群根除H.pylori时选择合适的抗生素是一个相对棘手的问题。本研究通过评价和对比含呋喃唑酮与含甲硝唑的四联疗法根除H.pylori的疗效和安全性，为青霉素过敏的患者提供更多的治疗选择和依据。

资料与方法

1.研究对象

收集东莞松山湖东华医院自2021年6月至2023年4月因对青霉素过敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四联方案治疗H.pylori 感染的120 例患者的临床资料。根据患者的药物使用情况分为呋喃唑酮组（62例）和甲硝唑组（58例）。

所有研究对象均签署知情同意书。本研究已通过东莞松山湖东华医院医学伦理委员会批准（SYS202207）。

2.纳入标准

⑴经13C 尿素呼气试验检查证实为H.pylori 现症感染。⑵年龄14～70岁。⑶既往有青霉素过敏病史。

3.排除标准

⑴1 个月内使用过抗菌药物、铋剂或非甾体抗炎药，近2 周内使用过抑酸药物。⑵合并严重全身疾病，如肝硬化、尿毒症、心脏病等。⑶妊娠期和哺乳期妇女。⑷红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。⑸研究对象服药期间发生严重药物不良反应或不能耐受而终止服药。⑹研究对象失访或中途退出研究。

4.青霉素过敏定义

⑴既往口服、肌内注射和静脉注射青霉素后有过敏反应的，如皮疹、皮肤瘙痒和过敏性休克等。⑵皮试阳性。皮内注射0.1 ml青霉素后观察20 min，具有以下任何症状者被定义为青霉素过敏：局部皮肤隆起并伴有红晕、皮下硬结、直径超过1 cm，或出现皮疹和过敏性休克等。

5.治疗方案及药物情况

呋喃唑酮组方案：呋喃唑酮（100 mg/次，2次/d）+克拉霉素（500 mg/次，2 次/d）+艾司奥美拉唑（20 mg/次，2 次/d）+枸橼酸铋钾（220 mg/次，2次/d），疗程14 d。

甲硝唑组方案：甲硝唑（400 mg/次，3 次/d）+克拉霉素（500 mg/次，2 次/d）+艾司奥美拉唑（20 mg/次，2 次/d）+枸橼酸铋钾（220 mg/次，2次/d），疗程14 d。

具体药物信息：呋喃唑酮片（0.1 g/片，云鹏医药集团有限公司，国药准字H14023937）、甲硝唑片［0.2 g/片，远大医药（中国）有限公司，国药准字H42021947］、克拉霉素片（0.25 g/片，浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20065652）、艾司奥美拉唑镁肠溶片（20 mg/片，江西山香药业有限公司，国药准字H20203298）、枸橼酸铋钾颗粒（110 mg/袋，丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10900086）。

6.观察指标

收集患者的一般资料如性别、年龄，服药过程的不良反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹等症状。

7.H.pylori根除的判断标准

所有患者在治疗结束后至少4周再次接受13C尿素呼气试验检查，阴性者证实为H.pylori已根除。

8.统计学方法

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理和分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）描述。计数资料采用频数和百分比描述。两组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用χ2检验或Fisher 确切概率法。分别采用意向性治疗（intention to treat，ITT）和符合方案集（per protocol，PP）分析两组患者的H.pylori 根除率。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者一般资料分析

120 例患者中，有7 例患者依从性差予以剔除，10 例患者失访，6 例患者因明显不良反应而自行停药，最后完成治疗、随访和复查的共有97 例患者。呋喃唑酮组50 例，男25 例，女25 例，年龄（38.7±11.2）岁。甲硝唑组47 例，男21 例，女26 例，年龄（41.9±11.6）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

2.两组患者不良反应发生率比较

呋喃唑酮组不良反应总发生率为28.0%，甲硝唑组为17.0%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组因对青霉素过敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四联方案治疗幽门螺杆菌感染的患者不良反应发生率比较[例（%）]

3.两组患者H.pylori根除率比较

62例呋喃唑酮组中有50例完成复查，其中45例成功根除H.pylori。58 例甲硝唑组中有47 例完成复查，其中43 例成功根除H.pylori。按ITT 分析，呋喃唑酮组和甲硝唑组的H.pylori 根除率分别为72.6%（45/62）和74.1%（43/58），差异无统计学意义（χ2=0.037，P＞0.05）。按PP 分析，呋喃唑酮组和甲硝唑组的H.pylori根除率分别为90.0%（45/50）和91.5%（43/47），差异无统计学意义（χ2=0.064，P＞0.05）。见图1。

图1 两组因对青霉素过敏而采用含呋喃唑酮或含甲硝唑的四联方案治疗H.pylori感染的患者H.pylori根除率比较

讨论

截至2015 年，在全球范围内约有44 亿人感染H.pylori，不同地区之间H.pylori 感染率存在较大差异［5］。一项针对中国大陆26 个省份人群H.pylori 感染的meta 分析显示，近几十年来，我国人群总体H.pylori 感染率约从63.8%缓慢降至46.7%［6］。值得注意的是，有研究显示，年龄增长是H.pylori 感染的危险因素［7］。鉴于我国幅员辽阔、人口基数大和老龄化的加重，在未来，H.pylori 感染绝对例数仍令人堪忧。同时，我国胃癌的发病率长期居于所有恶性肿瘤的第2 位，而根除H.pylori 是目前预防胃癌最重要的可控危险因素，已成为我国和其他多个国家和地区的胃癌一级预防措施［1，8-9］。

随着抗生素的广泛使用，H.pylori 对抗生素耐药的问题日益严峻。在根除H.pylori 过程中，在抗生素的选择问题上，由于阿莫西林抗菌作用强，不易产生耐药，不过敏者不良反应发生率低，是根除H.pylori 治疗的首选药物；含阿莫西林的四联疗法也是我国指南推荐的一线根除方案，其有效根除率在90%左右［3］。如果患者对青霉素过敏，理想的方案则为其他低耐药的抗生素。

研究表明，除阿莫西林外，我国人群中对四环素和呋喃唑酮耐药率均处于较低水平［10-11］。四环素是一种广谱抑菌药物，其作用机制是与核糖体的30S 亚基结合，阻止氨酰基-tRNA 进入A 位从而影响肽链的形成，产生抑菌作用［12］。此外，四环素还具备对酸稳定、在浓度较高时可产生杀菌作用的特点，因此也被我国指南推荐用于H.pylori的根除。四环素的不良反应主要包括胃肠道症状、肝毒性以及四环素牙等。有研究指出，含四环素的铋剂四联疗法初始治疗H.pylori 感染的根除率高达92.7%，同时其总体不良事件发生率为20.2%［13］。现阶段，由于四环素不良反应较多以及难以获得等原因，只在我国少数地区有应用，未能广泛普及。

呋喃唑酮是一种硝基呋喃类广谱抗生素，其作用机制为干扰细菌氧化还原酶的合成从而产生抗菌作用［14］。呋喃唑酮容易获得且价格低廉，对常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌等病原体均有杀灭作用。在既往的研究中，呋喃唑酮常被用于首次根除H.pylori 失败后的补救［15］。一项纳入了50例首次H.pylori根除失败的患者，呋喃唑酮联合四环素的四联疗法补救成功率为92.0%［16］。

近几年来，随着对呋喃唑酮正确的认识和规范应用，含呋喃唑酮的方案被逐步应用于一线治疗方案。研究指出，可应用含呋喃唑酮的四联方案根除H.pylori［17］。毛从俊［18］应用呋喃唑酮四联方案根除H.pylori，结果显示根除率均在90%以上。鉴于我国的标准根除方案为含阿莫西林的铋剂四联方案，当患者对青霉素过敏时，理论上，用呋喃唑酮替换阿莫西林的铋剂四联方案根除H.pylori 是可行的。针对青霉素过敏患者，本研究中选用了呋喃唑酮和克拉霉素四联方案作为一线H.pylori 根除方案来探讨其疗效，结果显示，ITT 分析和PP 分析的H.pylori 根除率分别为72.6%和90.0%，其根除效果同Song C 等［19］报道的基本一致，提示呋喃唑酮对H.pylori有良好的根除效果。

甲硝唑是一种硝基咪唑类药物，对厌氧菌、艰难梭菌和H.pylori 有较好的杀菌作用。随着甲硝唑药物的广泛使用，我国居民对甲硝唑耐药情况呈上升趋势［10］。多伦多共识指出，通过优化甲硝唑的剂量和联合铋剂，可以克服患者对甲硝唑一定程度的耐药性，从而提升H.pylori 的根除效果［20］。高文等［21］通过优化甲硝唑剂量为400 mg、3 次/d，联合四环素四联方案一线根除H.pylori，按ITT 和PP 分析，H.pylori 根除率分别为86.7%和94.5%。本研究采用含铋剂的甲硝唑、克拉霉素四联方案，按ITT 和PP 分析，H.pylori 根除率分别为74.1%和91.5%，同呋喃唑酮组相比，两组患者在H.pylori根除率方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。含甲硝唑的四联方案能获得理想的根除效果，可能的原因有以下3 点：⑴有效根除H.pylori需要提高并维持胃内的pH 值。本研究通过倍量质子泵抑制剂发挥稳定抑酸的效果，为甲硝唑的抗H.pylori 作用提供了良好的环境。⑵甲硝唑本身为浓度依赖性抗生素，其半衰期约为8 h。因此，如按照每天1次的给药频率，可造成有效血药浓度明显下降而导致细菌耐药。本研究通过调整给药频率为每天3 次，可以维持较高的有效血药浓度从而充分发挥其抗H.Pylori 作用。⑶加入铋剂还可以对H.pylori 耐药株额外增加30%～40%的根除率［22］。因此，即使在甲硝唑高耐药的情况下，若能采用优化甲硝唑剂量（400 mg/次，3次/d）、强化抑酸和联合铋剂方案，也可获得不错的根除率。

安全性方面，尽管本研究中呋喃唑酮组和甲硝唑组的H.pylori 根除率均较高，但其不良反应发生率也相对较高，分别达到了28.0%和17.0%。其主要不良反应为胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻），少见的为周围神经炎、过敏性疾病、肝肾功能不全等。绝大部分患者出现上述症状均轻微，停药后可自行缓解。此外，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用呋喃唑酮可诱发溶血性贫血的发生，呋喃唑酮和乙醇接触可导致双硫仑样反应。因此，临床上应用呋喃唑酮前应常规排除葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，并告知患者服药期间禁饮酒，避免引起不良反应的发生。

药物经济效益方面，呋喃唑酮和甲硝唑方案根除H.pylori 的价格低廉，具有巨大的成本优势，相对于其他抗生素而言，可显著减轻患者经济负担和节约医疗成本。

综上所述，含呋喃唑酮与含甲硝唑四联方案可作为治疗青霉素过敏患者H.pylori感染的治疗措施，可以获得较高的根除率。但需要注意的是，上述方案不良反应发生率相对较高，治疗期间应密切随访、充分告知患者注意事项。本研究的局限性为样本量偏少，且为单中心研究，在未来仍需要开展大样本、多中心研究进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明王先令：文章的构思，研究设计，撰写论文；闭彩莹、周国强：电话随访；晏有红：纳入研究病例和记录工作；刘思纯、苏剑东：指导、修改和定稿