13例颅内恶性黑色素瘤的脑脊液临床特点分析

林裕 许绍强 成燕君 时宏治

1 广东三九脑科医院检验科，广州 510510；2 广东三九脑科医院神经内五科，广州 510510

颅内恶性黑色素瘤（intracranial malignant melanoma，IMM）是非常少见的，在颅内肿瘤中所占的比例为0.07%～0.17%。由于IMM 比较罕见，临床上容易造成误诊和漏诊，从而耽误了患者的治疗。本研究通过回顾性分析2021 年12 月至2023 年8 月来广东三九脑科医院诊治的IMM 患者的临床、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脑脊液生化、脑脊液常规和细胞学表现，总结它们的特点，为临床IMM的诊断提供的经验。

资料与方法

1.一般资料

选取2021 年12 月至2023 年8 月于广东三九脑科医院就诊的13例IMM患者，男8例，女5例，年龄18～72岁，平均36.8岁。

2.仪器和试剂

贝克曼AU6800 全自动生化分析仪、奥林巴斯BX43 光学显微镜、一次性尿沉渣计数板、冰醋酸、10%浓度的苯酚、湖南赛特湘仪FMU-6 离心机、L-530 离心机、瑞姬染液（珠海贝索）。

3.方法

⑴查阅本组IMM 患者的病历资料，分析其临床表现。⑵分析本组患者来院前、后颅脑MRI 报告。⑶分析本组患者首次发现黑色素肿瘤细胞时的脑脊液生化、常规和细胞学结果。脑脊液生化在贝克曼AU680 生化仪上检测蛋白、天冬氨酸氨基转移酶、腺苷脱氢酶、氯离子、葡萄糖、乳酸脱氢酶和乳酸。脑脊液常规包括外观、蛋白定性、红细胞和有核细胞计数。脑脊液细胞学检查是使用FMU-6 离心机收集细胞，经瑞姬染色后置于显微镜下观察白细胞、异形细胞等。

结果

1.临床表现

本研究中原发性IMM 有3 例，继发性IMM 有10 例。常见的临床表现有头痛（10 例）、头晕（5 例）、肢体乏力（5 例），另外还有恶心（2 例）、腰部疼痛（2 例）、听力减退（1 例）、麻木（1例）和皮肤有黑色斑点或块（5例）（图1）。

图1 颅内恶性黑色素瘤患者腿部皮肤黑色损害

2.影像学MRI

本研究患者行增强MRI 显示：脑膜广泛异常强化的有12 例，还有1 例表现为脑干表面轻度点线样强化影。其他影像学表现有脑沟内异常强化结节、小脑多发小结节强化灶和轻度脑积水等。

3.脑脊液检查

3.1.脑脊液常规和细胞学结果 本研究中，其中有11例第1次做脑脊液检查就发现了黑色素肿瘤细胞，1例第2 次做脑脊液检查发现，1 例第5 次做才发现。由表1 可见，13例患者中，脑脊液常规外观无色透明8例，血性浑浊2例；蛋白阴性6 例，阳性7 例；有核细胞计数正常5 例，轻度增高（8 例）。13 例均为异常脑脊液细胞学，主要呈淋巴-单核细胞反应型（4 例）或混合细胞反应型（3 例）。13 例患者脑脊液镜下均见黑色素肿瘤细胞。典型的黑色素肿瘤细胞有6例，细胞形态包括胞体体积大，圆形或类圆形或异形，边缘清楚，可见瘤状突起，胞核大，单核或双核，可见核仁，核浆比例失调，胞浆丰富，内里可见黑色素颗粒（图2）；非典型（少或无黑色素颗粒）的有9 例，胞体增大，胞膜瘤状突起明显，胞核为单核或双核，核仁可见。胞浆嗜碱性，可见少量或无黑色素颗粒，可见空泡（图3）。

表1 13例颅内恶性黑色素瘤患者脑脊液常规和细胞学结果

图2 颅内恶性黑色素瘤图片中间视野1个胞浆充满黑色颗粒的黑色素肿瘤细胞（瑞氏-吉姆萨染色 ×1 000）

图3 颅内恶性黑色素瘤视野中3个无黑色素颗粒的黑色素肿瘤细胞（瑞氏-吉姆萨染色 ×1 000）

3.2.脑脊液生化结果 由表2可见，13例患者脑脊液生化中，脑脊液蛋白升高5 例，明显升高2 例；乳酸升高10 例；乳酸脱氢酶升高7 例，明显升高3 例；葡萄糖正常7 例，下降2例；谷草转氨酶（9例）、氯离子（8例）和腺苷脱氢酶（13例）大多正常。

表2 13例颅内恶性黑色素瘤患者脑脊液生化结果

讨论

IMM 按其来源的不同可分为原发性IMM 和继发性IMM。原发性IMM 最初的来源是处于软脑膜的黑色素细胞，这些细胞大量存在于颈髓的颅底部，在特殊条件下导致它们肿瘤性变。临床上诊断原发性IMM 要求满足以下3 个条件：⑴黏膜、皮肤和眼球未发现黑色素瘤；⑵以往没做过黑色素瘤切除手术；⑶内脏无黑色素瘤转移情况［1-2］。继发性IMM 多见于皮肤，还有眼睛、黏膜、腹部等处的黑色素瘤颅内转移［3］。

IMM 是一种恶性程度高的肿瘤，在全国范围的发病率较低，每年新发约2 万人［4］。IMM 可发生在任何年龄段，多见于成人，好发年龄45～50岁，男性多于女性［5］。

IMM的临床表现与原发灶密切相关。原发性IMM常见有颅内压升高相关症状，如头痛、头晕、恶心、癫痫发作和四肢无力等表现；继发性IMM 除了神经系统症状外还伴随原发灶损伤的临床表现，如皮肤黑色损坏、视力听力下降和颈背部疼痛等［6］。

黑色素瘤细胞内含顺磁性的黑色素颗粒。在影像学MRI检查上根据瘤内黑色素颗粒含量的不同可将IMM 分为4种类型。⑴典型黑色素型：MRI典型表现为T1Wl高信号，T2Wl低信号，增强扫描脑膜强化明显。此型MRI 表现非常具有特异性，可作为和其他颅内肿瘤相鉴别的要点［7］。⑵少或无黑色素型：MRI 表现为T1Wl 低信号，T2Wl 高信号。⑶混合型：MRI无特异性表现。⑷血肿型：血肿不同时期MRI的表现不同，增强扫描可为环形强化［8-9］。

病理学是诊断IMM的金标准。绝大部分恶性黑色素瘤免疫组化表达HMB-45阳性，另外Melan-A 和S-100也有阳性表达［10］。与恶性黑色素瘤密切相关的基因有BRAF 基因突变和C-KIT基因突变［11］。

在本研究13 例IMM 患者的脑脊液细胞学均发现黑色素肿瘤细胞，个别需要多次检测才发现。这些脑脊液生化中蛋白升高或明显升高，乳酸脱氢酶升高或明显升高，葡萄糖正常或下降，天冬氨酸氨基转移酶、氯离子和腺苷脱氢酶大多正常。脑脊液常规多数外观无色透明或血性浑浊，蛋白阴性或阳性，有核细胞计数正常或轻度增高。脑脊液细胞学可呈淋巴-单核反应型和混合细胞反应型，镜下可见典型的或不典型的黑色素肿瘤细胞。这些脑脊液特点和许绍强［12］的描述基本相符。

朱红敏等［13］认为，对于高度怀疑IMM 的患者可多次采集脑脊液进行检查，如果在脑脊液中发现黑色素瘤细胞，可以不进行组织活检而直接确诊。

在IMM 的临床治疗中，原发性IMM 的优先选择是肿瘤的完整切除，术后再进行化疗或放疗［14］。对于继发性IMM大多采用保守的全脑放疗和化疗。用于治疗IMM的药物有替莫唑胺、沙利度胺、干扰素β、干扰素α 等［15］，但是临床治疗效果不理想。现在有新的治疗方式，如小分子靶向药物治疗，包括BRAF 抑制剂、MEK 抑制剂、KIT 抑制剂和VEGF抑制剂［16］，还有免 疫治疗，包括抗CTLA-4 抗 体、抗PD-1抗体［17-18］。

在临床工作中，IMM 是比较罕见的，临床医师对其诊断较为困难，有很多患者可能会被误当作脑膜炎或脑积水治疗。在诊断上，医师除了看患者临床和MRI表现，更重要的是在脑脊液中有无发现黑色素肿瘤细胞，最后可病理确诊。脑脊液常规和细胞学检查在IMM 的诊断上有一定意义；它相较于病理检查有更易取得、手术损伤小、可多次采样检查的优势，值得临床推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明林裕：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；许绍强：酝酿和设计试验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；成燕君：分析/解释数据，统计分析，支持性贡献；时宏治：采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析