安罗替尼联合多西他赛治疗TP/PDL1靶向失败NSCLC老年患者的疗效分析

白小航 常振东 穆艳艳

1 南阳市中心医院西药药学部，南阳 473000；2 南阳市中心医院急诊内科，南阳 473000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为我国恶性肿瘤中最高病死率的癌症类型，因具备隐匿性进展、侵袭能力强等特点［1］，导致晚期NSCLC 患者病情贻误，降低NSCLC 老年患者的可预期寿命［2］。随着紫杉醇与顺铂双药化疗方案（TP）、程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/细胞程 序性死 亡-配 体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）单克隆抗体［3-4］等NSCLC 标准一线治疗方案的出现，虽然显著增加了中位生存时间，然而5 年生存率仍低于10%，长期化疗药物暴露易导致肿瘤耐药，严重制约NSCLC晚期患者的治疗效果，无法实现临床长期获益［5］。目前，NSCLC 晚期治疗中仍缺乏TP/PD-L1 靶向治疗失败后的标准挽救治疗方案。安罗替尼、多西他赛均具有广谱抗瘤活性，在促进NSCLC晚期老年患者预后生存及延长可预期寿命中效果显著［6］。本研究选取南阳市中心医院收治的TP/PD-L1 靶向化疗失败后NSCLC老年患者，分析、比较安罗替尼联合多西他赛治疗的临床实际效果及安全性，现报道如下。

资料与方法

1.病例选择

前瞻性选取2019年1月至2022年1月于南阳市中心医院接受TP/PD-L1 方案失败的NSCLC 老年患者。本实验已获得南阳市中心医院伦理委员会批准编号：伦审2018-12004号，试验开展前均获得完全知情同意。

2.纳入与排除标准

⑴纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》［7］标准中有关NSCLC的临床诊断标准，并经病理组织活检确认为NSCLC，且TNM 分期为ⅢB期或Ⅳ期；②年龄＞65 岁，性别不限；③经过4 周期TP/PD-L1 方案（每周期首日给予1 次紫杉醇135～175 mg/m2、顺铂75 mg/m2、替雷利珠单抗200 mg，静脉滴注1 h 以上，休息20 d，每3 周设为一个周期），经实体瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST 1.1）仍判定为进展期；④经美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况判定≤2 分；⑤无骨髓造血功能抑制，且绝对粒细胞计数（ANC）＞2.0×109/L；⑥无肝肾功能代谢性障碍，既往半年内无心脑血管事件发生史；⑦主动遵循医嘱者。⑵排除标准：①存在严重创伤、活动性出血或其他凝血功能障碍；②无法证实病理类型或病理活检类型为小细胞肺癌、NSCLC 中央型鳞癌亚型；③CT 或正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）提示全身多处脏器、骨、淋巴、脑转移；④存在其他肿瘤继发性肺部转移；⑤主动退出或拒绝治疗、检查者；⑥失访。

3.试验方法

采用随机数字表法分为对照组（46 例）与对照组（47 例），所有研究对象正式挽救化疗前给予醋酸地塞米松片（规格：每片0.75 mg，批次：190218、210405，国药准字H33020822，浙江仙琚制药股份有限公司生产）1.5 mg/次，1 次/d，持续应用3 d 撤除，正式给药前均输注0.9%氯化钠500 ml 作为水化治疗。对照组给予80 mg/m2多西他赛注射液（规 格：2.0 ml∶80 mg，批 次：191205，国药准 字H20093648，辰欣药业股份有限公司生产）行挽救治疗，静脉给药持续静滴1 h 以上，1 次/d，以21 d 为一个治疗周期。试验组在对照组的基础上联合盐酸安罗替尼胶囊［规格：每瓶按安罗替尼（C23H22FN3O3）计：12 mg，批次：191220，国药准字H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司生产］0.15 mg·kg-1清晨口服，1 次/d，每使用14 d 后停药7 d，设定每周期持续21 d。两组均持续治疗4 个周期。电话随访1年，随访截止日期为2023年1月1日。

4.观察指标

治疗结束后，依据RECIST 1.1［8］对两组治疗效果进行判定：完全缓解为病灶全部消失，且无新增病灶；部分缓解为最大肿瘤病灶最大径总和缩减超过30%；病情稳定为最大肿瘤病灶最大径总和缩减超过30%或增加不足20%；疾病进展为最大肿瘤病灶最大径总和增加超过20%。客观缓解率（ORR）=（完全缓解+部分缓解）/总人数×100%；疾病控制率（DCR）=（完全缓解+部分缓解+病情稳定）/总人数×100%。外周血T 淋巴细胞亚群分布［9］：采用流式细胞检验方式，分别于治疗前后对两组患者清晨空腹血样进行CD4/FITC、CD8/PE 双标抗体检验，记录T 淋巴细胞亚群CD4+、CD8+分布变化。生存情况评估［10］：记录两组无进展生存期（PFS）及其风险比（HR）。其中，PFS定义为从试验开始至发现肿瘤进展，或患者出现全因性死亡事件的时长。安全性评价：依据患者报告不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）5.0标准［11］准确记录治疗期间和随访期间不良反应。

5.统计学方法

开源软件R 2.1 版本对本研究所有数据进行统计学结果判读，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以频数（百分比）即例（%）表示，组间资料采用χ2检验，检验水准α=0.05（双尾检验）。绘制1 年期Kaplan-Meier 曲线进行生存分析。

结果

1.两组TP/PD-L1 靶向失败的NSCLC 老年患者的基线资料比较（表1）

共筛选入组97 例，因失访、主动退出4 例，成功入组93 例。其中，对照组46 例，试验组47 例。两组在年龄、性别、体质量指数（BMI）、肿瘤类型、TNM 分期指标方面具备可比性，组间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.两组TP/PD-L1 靶向失败的NSCLC 老年患者临床疗效比较（表2）

表2 两组TP/PD-L1靶向失败NSCLC老年患者临床疗效评估[例（%）]

经RECIST 1.1 评价，治疗后试验组和对照组客观缓解率、疾病控制率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

3.两组TP/PD-L1 靶向失败NSCLC 老年患者外周血T淋巴细胞亚群分布特征比较（表3）

表3 两组TP/PD-L1靶向失败NSCLC老年患者治疗后的外周血T淋巴细胞亚群情况（± s）

表3 两组TP/PD-L1靶向失败NSCLC老年患者治疗后的外周血T淋巴细胞亚群情况（± s）

注：对照组给予多西他赛注射液治疗；试验组在对照组的基础上给予盐酸安罗替尼胶囊治疗。TP 为杉醇与顺铂双药化疗方案，PD-L1 为细胞程序性死亡-配体1，NSCLC 为非小细胞肺癌，CD 为白细胞分化抗原

治疗后，试验组与对照组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

4.两组TP/PD-L1 靶向失败NSCLC 老年患者Kaplan-Meier曲线差异（图1）

图1 两组TP/PD-L1靶向失败NSCLC老年患者Kaplan-Meier曲线特征

试验组与对照组中位无进展生存期分别为9.9 个月［HR（95%CI）：1.493（0.837～2.664）］和8.8 个 月［HR（95%CI）：1.120（0.622～2.017）］，差异有 统计学意义（P＜0.05）。

5.两组TP/PD-L1 靶向失败NSCLC 老年患者安全性评价（表4）

表4 两组TP/PD-L1靶向失败NSCLC老年患者药物不良反应发生率比较[例（%）]

治疗后，两组共发现不良反应有骨髓抑制、发热、胃肠功能受损、恶心及皮肤过敏，两组药物不良反应率比较，差异无统计学意义（χ2=0.020，P=0.888）。

讨论

NSCLC 作为我国病死率最高的恶性肿瘤，临床可预期寿命不足5 年，预后极差［12］。手术及化疗是NSCLC 的主流治疗手段，然而随着免疫治疗理念的逐渐发展，以PD-1 为靶点的单克隆抗体日益成为NSCLC 的有效治疗手段，且取得显著成效［13-14］。以TP/PD-L1 化疗药物为代表的“铂类联合PD-L1 靶向治疗方案”是晚期NSCLC 患者有效治疗措施之一［15-16］。由于长时间、多周期药物暴露极易产生肿瘤耐药，降低预后生存质量，从而导致联合靶向治疗失败［17-18］。目前，NSCLC 晚期治疗中无应对TP/PD-L1靶向治疗失败后规范化、标准的挽救治疗措施。安罗替尼作为我国自主研发的1.1类多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可显著抑制成纤维母细胞生长因子受体、血管内皮生长因子等多个下游靶点［19］，被广泛应用于NSCLC 晚期鳞癌亚型的三线治疗［20］、晚期食管癌［21］、广泛期小细胞肺癌［22］等，成效显著且不良反应发生率低。多西他赛作为紫杉醇烯烃类衍生物，具备促进肿瘤细胞DNA 内微管蛋白聚合并抑制微管水解的分子学作用，可迅速破坏肿瘤细胞有丝分裂进程［22-23］。安罗替尼联合多西他赛在NSCLC 患者一线治疗被证实具备良好应用效果，但在TP/PD-L1 靶向化疗失败后NSCLC 老年患者挽救治疗中的实际临床效果报道较少［24-26］。

本研究结果显示，治疗后试验组客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期显著优于对照组，提示安罗替尼联合多西他赛在治疗TP/PD-L1 靶向化疗失败后NSCLC 老年患者中具备良好的临床疗效，与刘丽娅等［27］研究结果基本一致。研究表明，T 淋巴细胞亚群CD4+/CD8+可有效反映化疗后机体免疫功能，CD4+表达水平与抗肿瘤免疫呈正相关，CD8+表达水平与免疫功能抑制程度正相关［28-30］。试验组CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+含量低于对照组，提示安罗替尼联合多西他赛治疗方案可有效促进T 细胞亚群分化，并显著增强淋巴细胞免疫功能。两组药物不良反应率比较差异无统计学意义，提示安罗替尼联合多西他赛治疗方案具备良好的临床应用安全性。

综上所述，安罗替尼联合多西他赛治疗方案可显著提升TP/PD-L1 靶向化疗失败后NSCLC 老年患者的临床治疗效果，提高淋巴细胞免疫，且安全。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明白小航：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，起草文章；常振东：采集数据；分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；穆艳艳：实施研究，采集数据