乙酰半胱氨酸联合布地奈德雾化对AECOPD患者肺功能及气道炎症反应的影响

辛亚男 吕欣 梁芳 李伟 杨巧凤

1聊城市第三人民医院呼吸内科，聊城 252000；2聊城市第三人民医院重症监护室，聊城 252000

慢性阻 塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统常见疾病，以气道狭窄和气流受限为主要特征，而慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）时，患者病情急剧恶化，出现咳嗽、咳痰、气急、呼吸困难等急性呼吸症状，通常需要进行药物控制或入院治疗，严重影响患者生活质量［1-2］。目前，该疾病的主要治疗方法包括应用支气管扩张剂或糖皮质激素类药物，但药物单独应用的治疗效果欠佳，所以需寻找更为有效且安全性更高的联合用药方法来改善AECOPD 患者肺功能及气道炎症反应。布地奈德混悬液是一种广泛应用于临床的皮质类固醇药物，其主要成分为布地奈德，具有弱盐皮质激素活性和强效糖皮质激素活性作用，主要通过抑制炎症介质的产生和释放，减轻炎症反应和改善呼吸道狭窄的情况［3］。乙酰半胱氨酸最初以黏液溶解剂应用于临床，用于帮助清除呼吸道中的黏液。然而，随着对乙酰半胱氨酸药理作用的研究不断深入，人们发现其还具有其他重要的药理特性，包括强大的抗氧化和细胞保护作用［4］。目前，联合用药治疗COPD已经成为研究的热点之一，布地奈德混悬液和乙酰半胱氨酸其作用机制虽然不同，但具有互相协同作用，对于治疗COPD 可能具有更好的治疗效果。本研究旨在探讨乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化给药对AECOPD 患者肺功能及气道炎症反应的影响。

资料与方法

1.一般资料

选取2020年2月至2023年2月聊城市第三人民医院收治的89 例AECOPD 患者，采用信封法随机分为观察组与对照组。对照组44例，给予常规治疗：观察组45例，在对照组的基础上给予乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗。对照组中，男24 例，女20 例；年龄39～70（58.69±3.64）岁；COPD 病程4～15（8.15±2.34）年；COPD 分级：Ⅱ级29 例，Ⅲ级15 例。观察组中，男25 例，女20 例；年龄38～72（58.74±3.62）岁；COPD 病程4～14（8.12±2.37）年；COPD 分级：Ⅱ级28 例，Ⅲ级17 例。两组COPD 病程、COPD 分级等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＜0.05）。纳入标准：⑴年龄18～80 岁；⑵患者符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［5］中急性加重期COPD 行机械通气或高流量给氧适应证；⑶患者无血液疾病；⑷患者临床资料完整；⑸患者无精神疾病、肺部手术史。排除标准：⑴伴有支气管哮喘、肺栓塞、社区获得性肺炎等其他肺部疾病者；⑵恶性肿瘤患者；⑶肝肾功能障碍者；⑷对本次研究药物过敏患者；⑸孕妇或哺乳期妇女。

本研究获得聊城市第三人民医院医学伦理委员会批准，伦理批号［20200217］。

2.方法

对照组：常规治疗。给予吸氧，根据病原体情况使用抗生素、止咳平喘化痰治疗，对于病情严重，无法维持呼吸功能的患者，需要给予无创或者高流量给氧，以保证呼吸功能正常，治疗周期为10 d。观察组在对照组的基础上给予乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗：布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，批准文号H20140474）1.0 mg+乙酰半胱氨酸（海南斯达制药公司，国药准字H20183005）0.3 g+0.9 氯化钠注射液2.5 ml 雾化吸入，雾化时间20 min，每天2次，治疗周期为10 d。

3.观察指标与评判方法

⑴比较两组治疗效果［6］。临床控制：咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鸣音恢复未及急性加重期前；有效：咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鸣音有所缓解未达急性加重期前水平；无效：患者经治疗后1 个月后咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鸣音未及急性加重期前水平。总有效率=临床控制率+有效率。⑵使用德国Jaeger 公司生产的MasterScope 肺功能测试仪，检测比较两组第1 秒用力呼气流量（FEV1）、呼气流量峰值（PEF）、第1秒用力呼气流量与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）及用力肺活量（FVC）。⑶抽取患者桡动脉血，放入美国Radiometer 公司生产的ABL800 FLEX 血气分析仪，分析比较两组氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SpO2）及二氧化碳分压（PaCO2）。⑷抽取患者空腹静脉血，离心后分离血清，使用酶联免疫吸附法（ELISA）比较两组血清胎球蛋白A、视黄醇结合蛋白4（RBP4）及脂联素水平，试剂盒选自R&D Systems公司。⑸统计比较两组不良反应发生情况，包括皮疹、喉部刺激、恶心呕吐及头疼。

4.统计学方法

采用SPSS 25.0 软件，符合正态分析的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结果

1.两治疗效果比较（表1）

表1 两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治疗效果比较[例（%）]

治疗后，观察组总有效率高于对照组（χ2=6.234，P=0.013）。

2.治疗前后两组肺功能比较（表2）

表2 治疗前后两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能比较（± s）

表2 治疗前后两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能比较（± s）

注：对照组给予常规治疗，观察组在对照组的基础上给予乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗。FEV1为第1秒用力呼气流量，FVC 为用力肺活量，PEF为呼气流量峰值。与治疗前比较，aP＜0.05

治疗前，两组肺功能比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组FEV1、PEF、FEV1/FVC 及FVC 升高，且观察组均高于对照组（均P＜0.05）。

3.治疗前后两组血气指标比较（表3）

表3 治疗前后两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血气指标比较（± s）

表3 治疗前后两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血气指标比较（± s）

注：对照组给予常规治疗，观察组在对照组的基础上给予乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗。PaO2为氧分压，SpO2为血氧饱和度，PaCO2为二氧化碳分压。与治疗前比较，aP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

治疗前，两组血气指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组PaO2、SpO2升高且观察组高于对照组（均P＜0.05），两组PaCO2降低且观察组低于对照组（P＜0.05）。

4.治疗前后两组血清胎球蛋白A、RBP4 及脂联素比较（表4）

表4 两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胎球蛋白A、RBP4及脂联素比较（± s）

表4 两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胎球蛋白A、RBP4及脂联素比较（± s）

注：对照组给予常规治疗，观察组在对照组的基础上给予乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗。RBP4为视黄醇结合蛋白4。与治疗前比较，aP＜0.05

治疗前，两组血清胎球蛋白A、RBP4 及脂联素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组血清胎球蛋白A升高且观察组高于对照组（P＜0.05），两组RBP4、脂联素下降且观察组低于对照组（均P＜0.05）。

5.两组不良反应发生情况比较（表5）

表5 两组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者不良反应发生情况比较[例（%）]

两组皮疹、喉部刺激、恶心呕吐及头疼并发症总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.501，P=0.479）。

讨论

AECOPD属于COPD急性发作的一种临床表现，通常由外部刺激引起，该疾病急性发作时会导致患者出现呼吸困难、缺氧等严重症状，若不能进行有效干预，甚至可引发呼吸衰竭，威胁患者的生命安全［7］。目前，针对AECOPD 的治疗主要包括支持性治疗和药物治疗两个方面。支持性治疗方面，会采取氧疗、呼吸机辅助等方法，以帮助患者应对急性发作，改善其呼吸状况。与此同时，药物治疗也具有重要作用，临床上通常采用联合应用吸入式糖皮质激素和抗生素等药物以减轻炎症反应并控制可能的感染。其中，雾化治疗因其剂量更可控、可直接作用于呼吸道等优点在临床上应用广泛。布地奈德混悬液作为一种常用雾化剂，可通过吸入途径进入肺部，并可直接作用于呼吸道黏膜，与其他皮质类固醇药物相比，布地奈德混悬液的局部抗炎作用更强，且不良反应较小，不会引起咳嗽等刺激性反应［8］。另有研究表明，痰液中的黏蛋白是由酸性糖蛋白多肽组成，这些多肽之间通过二硫键相互连接，形成黏稠的痰液，而单独使用布地奈德进行雾化其化痰作用较为局限。乙酰半胱氨酸中的巯基能够与这些二硫键产生反应后发生断裂，从而导致黏蛋白的分解，减少痰液的黏稠度，使其更容易被清除出呼吸道。因此，乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化给药能够通过不同的作用机制，缓解气道痉挛和气道炎症，从而进一步改善临床症状和肺功能［9］。

本研究结果显示，观察组有效率高于对照组，且治疗后两组FEV1、PEF、FEV1/FVC 及FVC 升高，这说明乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗可有效改善患者呼吸功能，减轻紫绀、呼吸困难等症状。分析原因，乙酰半胱氨酸除了分解黏蛋白，清除呼吸道分泌物功能外，还拥有巯基官能团结构，它可以直接与自由基反应，并将其中和，进而发挥抗氧化作用。具体来说，体内自由基属于高度反应性的分子，主要在氧化应激条件下产生，可导致细胞和组织的损伤，而乙酰半胱氨酸的巯基能够捕捉自由基，从而减少其对细胞的氧化损伤。此外，乙酰半胱氨酸在体内还可被转化为谷胱甘肽，然后与氧化物发生反应，将其还原为无害物质后再生为活性的谷胱甘肽，继续发挥抗氧化作用，从而进一步保护呼吸道。其次，乙酰半胱氨酸的补充还可以提供谷胱甘肽的前体，增加机体内谷胱甘肽的合成能力，进而提高抗氧化水平，减少氧化应激对肺组织的损伤［10-11］。布地奈德是一种糖皮质激素类药物，可结合并激活细胞质中的糖皮质激素受体（GR），形成布地奈德-GR 复合物，进入支气管细胞核后，结合形成组蛋白去乙酰化酶2（HDCA2）和组蛋白乙酰转移酶（CBP）。这种复合物的形成会阻止炎症基因的转录，从而抑制炎症反应和支气管收缩，改善肺功能。本研究通过将上述两种药物进行联合应用，不仅能够调动机体免疫系统中的应急反应，抑制炎性介质的合成与释放，而且还能降低黏液分泌，减轻呼吸道水肿和痉挛，进一步改善呼吸道的通畅性，最终提高肺功能［12-13］。

本研究还显示，治疗后两组PaO2、SpO2升高且观察组高于对照组，同时PaCO2降低且观察组降低幅度大于对照组（P＜0.05），这进一步说明了乙酰半胱氨酸与布地奈德联合应用可显著改善肺功能，尤其对患者的氧合状态有积极的影响。这是由于雾化吸入的用药途径可将药物直接送达到呼吸道炎症部位，以减少药物在体内的代谢和分解，提高药物的局部疗效，对呼吸道炎症和黏液分泌起到一定的抑制作用，进而缓解黏膜水肿，降低呼吸道阻力，减轻呼吸困难、咳嗽等症状［13-14］。

血清胎球蛋白A 是一种急性调控蛋白，主要参与炎症调节过程，机体血清RBP4和脂联素水平的降低可反映机体炎症反应的减轻和肺部损伤的修复。本研究结果中观察组血清胎球蛋白A 高于对照组，观察组血清RBP4、脂联素低于对照组（均P＜0.05），这说明乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗可调节炎症反应和促进肺部恢复。这是因为，布地奈德-GR 复合物的激活可以抑制细胞因子的形成，增加HDCA2的表达，减少细胞因子如白细胞介素（ILs）和肿瘤坏死因子（TNF）的产生，从而减轻气道炎症［15-16］。此外，布地奈德还能通过抑制嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒白细胞、T 细胞等炎症反应细胞的活化，来发挥抗炎作用。而乙酰半胱氨酸则是通过抑制核因子-κB（NF-κB）活性来发挥抗炎作用，NF-κB是一种转录因子，主要参与调控炎症相关基因的表达，乙酰半胱氨酸可以抑制NF-κB的激活，从而减少炎症因子的表达，从而发挥抗炎作用［17-18］。本研究进一步对不良反应进行分析后结果得知，两组不良反应差异无统计学意义，这说明加用乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗后并没有在常规治疗基础上增加不良反应，其安全性较高，值得临床推广。

综上所述，乙酰半胱氨酸与布地奈德联合雾化治疗AECOPD，其效果更好，可明显改善患者的肺功能及血气指标，更好地控制患者气道炎症反应［19-21］。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明辛亚男：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持；吕欣：酝酿和设计试验，采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；梁芳：实施研究，分析/解释数据，起草文章，统计分析；李伟：采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；杨巧凤：酝酿和设计试验，实施研究，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献