尼可地尔联合水化预防冠状动脉介入术后对比剂肾病的临床疗效

何海燕 芦菲

1徐州医科大学附属徐州市立医院心血管内科，徐州 221000；2中国人民解放军陆军第71集团军医院急诊科，徐州 221004

对比剂引起的急性肾损伤，又称为对比剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN），随着冠心病介入诊疗技术的普及，对比剂的使用量越来越大，同时合并慢性肾病、糖尿病、高血压的高危患者的比例增加，引起了越来越多的学者关注［1-2］。目前，CIN标准未完全统一，通常认为排除其他可能引起急性肾损害的原因后，应用造影剂48～72 h 内血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平较基线增加0.5 mg/dL（44.2 μmol/L）或相对值升高25%，就认定为CIN［3-4］。通常情况下，CIN 约占所有急性肾损伤患者的7%，在高危因素的患者中CIN 发病率明显增高［5］。目前，水化疗法被认为是预防和治疗CIN的最有效方法［6］，然而标准的水化治疗是否能足够降低CIN的发生仍未有一个明确答案。此外，标准的水化治疗可能会增加高危患者发生心衰、心律失常和短期死亡的风险［7］。尼可地尔属于硝酸盐类药物，是一种三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的钾离子通道激动剂，同时，尼可地尔具有类硝酸盐效应，可起到松弛血管平滑肌的作用，目前在冠心病药物治疗方面应用极为广泛［8］。本研究探讨在水化治疗的基础上加用尼可地尔对冠心病患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后肾功能、CIN 发生率的影响，并观察其临床严重不良心血管事件的发生情况，现报道如下。

资料与方法

1.临床资料

选取2022年1月至2023年4月在徐州医科大学附属徐州市立医院心血管内科行PCI术治疗的200例冠心病患者，随机分为对照组和尼可地尔组，每组100 例。⑴纳入标准：①自愿参加本研究，详细了解研究流程及可能不良反应，对本研究无疑问；②年龄范围30～80 岁；③临床诊断为冠心病，并接受行PCI 术。⑵排除标准：①既往有尼可地尔、对比剂过敏史；②血糖、血压控制不平稳者；③血流动力学不稳定者；④术前存在肾功能不全者。两组患者的临床资料比较，差异均无统计意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组行经皮冠状动脉介入术治疗的冠心病患者一般资料比较

所有入组患者签署知情同意书，本研究获得徐州医科大学附属徐州市立医院伦理委员会批准，批准文件编号：xyyll［2021］026号。

2.方法

统一使用碘造影剂为碘克沙醇（晴立达，100 ml∶37 g）。用法、用量：依据手术医师决定，对比剂最大量不超过5 ml×体质量（kg）/血肌酐（mg/dl）。对照组：给予水化方案，术前12 h 开始口服补液，术后生理盐水1 ml/（kg·h）行水化治疗6 h，连续静脉注射。尼可地尔组：在水化方案基础上，术前3 d 加用尼可地尔（西安汉丰药业有限责任公司，国药准字：H61022860，规格：5 mg），5 mg，口服，每天3 次。两组患者术后均鼓励多饮水。患者术前和术后第24～48 h空腹留取血标本，在本院检验科测定。

3.观察指标

⑴比较两组患者术前基线指标，如年龄、总胆固醇水平、左室射血分数、对比剂用量、血红蛋白水平、性别比、高血压病、糖尿病及术前用药等。⑵比较两组患者术前、术后24～48 h血清Scr、血清胱抑素（cystatin C，CysC）、肾小球滤过率（estimated Glomerular Filter Rate，eGFR）指标变化。根据简化的肾脏病饮食调整研究公式（MDRD 公式）推算eGFR，即eGFR［ml/（min·1.73 m2）］=186×Scr（mg/dl）-1.154×年龄-0.203×（0.742 女性）［9］。⑶比较两组患者CIN 发生率及严重的心血管不良事件（血运重建、心肌梗死、肺水肿、猝死等）。

4.统计学方法

应用SPSS 26.0 软件进行处理。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间应用独立样本t检验，组内行配对t检验；计数资料采用率（%）表示，应用χ2检验或Fisher确切概率。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者肾功能相关指标比较

术前，两组肾功能水平差异无统计学意义（P＞0.05）；术后对照组患者血清Scr、CysC、eGFR 与术前相比，差异均有统计学意义（均P＜0.05），尼可地尔组各指标与术前相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。术后，尼可地尔组的血清Scr、CysC 低于对照组，eGFR 高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组行经皮冠状动脉介入术治疗的冠心病患者术前术后肾功能指标比较（± s）

表2 两组行经皮冠状动脉介入术治疗的冠心病患者术前术后肾功能指标比较（± s）

注：对照组采用水化方案，尼可地尔组采用尼可地尔联合水化方案。与本组治疗前比较，aP＜0.05

2.两组患者CIN发生率比较

200 例患者中，发生17 例（8.5%）CIN，其中尼可地尔组4例（4.0%），对照组13例（13.0%）发生CIN，两组CIN的发生率比较，差异有统计学意义（χ2=4.11，P＜0.05）。

3.不良事件

整个研究期间，两组患者均未观察到严重的心脏不良事件（血运重建、心肌梗死、肺水肿、猝死等）。

讨论

随着医学影像技术的发展，对比剂的应用日益广泛，对比剂诱发的肾病已成为导致医源性肾损伤的主要原因［10］。根据目前的定义，CIN 的发病率在具有肾病风险因素的高危人群中，发病率高达25%～50%［11］。CIN 会延长患者的住院时间、增加医疗费用，在高危患者中，增加了其病死率［12］。CIN 的确切机制目前尚不完全清楚。多项研究表明，对比剂的直接肾毒性作用、氧化应激、血液动力学变化、细胞凋亡、免疫/炎症和表观遗传调控可能参与了CIN 的形成过程［13-14］。

目前，对于CIN 的防治主要是采用低渗及等渗对比剂，尽量减少对比剂使用，及围手术期应用水化治疗等方案［15］。但标准的水化方案对部分患者可能会诱发心衰、心律失常等并发症的发生，患者的舒适感较差。本研究采用口服和静脉相结合水化疗法，同样取得了一定的疗效。本研究中，200 例患者发生17 例CIN，发生率为8.5%，其中尼可地尔组4 例，对照组13 例，未有出现水化诱发心衰加重及严重心律失常等并发症，考虑本研究中高危CIN 患者相对比例偏低，对每例患者进行口服联合静脉相结合的水化治疗方案及使用非离子型低渗对比剂碘帕醇有关。本研究结果显示术前两组肾功能水平差异无统计意义；术后尼可地尔组的血清Scr、CysC 低于对照组，eGFR 高于对照组，差异均有统计学意义；对照组患者术后血清Scr、CysC、eGFR 与术前相比，差异均有统计学意义；尼可地尔组术后血清Scr、CysC、eGFR与术前相比，差异均无统计学意义。其结果提示，尼可地尔在改善肾功能方面有一定积极作用。既往的研究结果显示，尼可地尔是一种ATP敏感的钾通道开放剂，可扩张冠状动脉，改善微血管循环，目前，广泛用于治疗各种类型的心绞痛和心力衰竭［16-17］，以及预防和治疗PCI治疗过程中出现的慢血流和无复流现象［18］。有研究报道，肾脏与心脏在某些方面是相似的，ATP 敏感的钾通道活性通过阻止活性氧的形成来改善大鼠模型的肾缺血再灌注损伤［19］。尼可地尔可能会通过提高肾脏微血管、肾小管旁的血流量来进行肾脏保护［20］。尼可地尔可降低缺血再灌注损伤肾脏中的β 2-微球蛋白水平，通过降低活性氧的形成来抑制肾小管损伤和肾间质纤维化，还可诱导一氧化氮的生成，并导致一氧化氮合酶的表达上调来保护肾脏功能［21-22］。本研究证实在水化的基础上使用尼可地尔，可改善患者的肾功能，对CIN起到一定的预防作用，两组患者均未观察到严重的心血管不良事件的发生。

综上所述，尼可地尔联合水化治疗方案在一定程度上能减少PCI 术后对比剂相关的肾损伤，降低CIN 的发生率，且无严重心血管不良事件的发生，值得在临床中推广。但本研究属于单中心、小样本研究，需要较大规模的多中心、双盲研究来进一步证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明何海燕：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费；芦菲：采集数据，支持性贡献