男性原发性肺绒毛膜癌1例并文献复习

陈娇娇，鲍轶

1.浙江中医药大学嘉兴学院联培基地，浙江嘉兴 314000；2.嘉兴学院附属第二医院中心实验室，浙江嘉兴 314000；3.嘉兴学院附属第二医院肿瘤内科，浙江嘉兴 314000

原发性肺绒毛膜癌（primary pulmonary choriocarcinoma，PPC）是一种罕见的生殖腺外的滋养细胞肿瘤，可分泌人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG），具有高度恶性。多数患者在诊断时已发生血行转移，处于疾病晚期。手术联合术后化疗是PPC的主要治疗方式，但预后不佳，5年生存率较低。本文报道1例经根治性手术治疗的男性PPC患者的临床资料并分析国内外文献，总结PPC的临床特征、诊断、鉴别诊断及治疗手段要点。

1 病例资料

患者，男，70岁。因外院体检胸部CT发现左下肺一空洞样结节1个月于2021年11月2日入住嘉兴学院附属第二医院。后经正电子发射计算机体层显像检查提示：左肺下叶背段胸膜下不规则软组织肿块伴空洞，18F-氟代脱氧葡萄糖代谢增高，考虑周围型肺癌，伴左侧胸膜局部浸润。完善术前评估：癌胚抗原5.06ng/ml，细胞角蛋白7.1ng/ml，复查胸部CT提示左肺下叶背段占位伴空洞，恶性征象，大小约4.5cm×3.2cm，与胸膜关系密切，肿块可见浅分叶征象，中心及周围多发空洞影，肺内或纵隔未见淋巴结肿大，见图1。胸部增强CT提示左肺下叶空洞样病变，密度欠均，大小约4.5cm×3.5cm，与胸膜粘连，增强后见轻度强化，内见血管影，考虑肺部恶性肿瘤，见图2。于2021年11月9日全身麻醉下行左下肺癌根治术+胸膜粘连烙断术，可视术野范围内达R0。术后常规病理报告示：左下肺绒毛膜癌，单发；大小4.5cm×4.2cm×2.1cm，未见脉管内癌栓、神经侵犯，胸膜浸润（−）、STAS（−）、支气管切缘（−），见图3。免疫组织化学标记结果：肿瘤细胞P40（灶+），P53（+），TTF-1（−），Ki-67（+ 70%），CK7（+），CK5/6（散+），GATA-3（+），HCG（+），SALL4（+），RB1（+），CD56（个别+），syn（−），P63（灶+）。胸腔镜下取第5、6组淋巴结2枚，活检组织病理示未见癌转移。由于患者已完善各项检查，不支持其他部位原发病灶来源可能，结合组织病理和免疫组织化学诊断为PPC。鉴于术前未考虑该病，故未查血β-HCG，术后2周查血β-HCG 5.6mIU/ml（男性正常值<2.60mIU/ml）。患者术后拒绝进行后续放化疗。出院后定期随访，至今已19个月。末次随访时间2023年6月10日，复查胸部CT未见复发迹象，见图4。

图1 胸部CT显示左肺下叶背段占位

图2 胸部增强CT显示左肺下叶空洞样肿块，大小约4.5cm×3.5cm

图3 原发性肺绒毛膜癌活检病理，镜下见异型滋养上皮细胞呈小巢状、索条状排列，瘤细胞呈多样化，核深染（苏木精-伊红染色）

图4 末次随访胸部CT显示未见占位及结节影

2 讨论

绒毛膜癌是一种恶性滋养细胞肿瘤，含有能分泌β-HCG的合体滋养细胞。大多起源于生殖腺，如卵巢和睾丸；好发于育龄期女性，通常于葡萄胎、异位妊娠甚至正常分娩后发生。原发性生殖腺外绒毛膜癌很少见，主要发生于机体中线部位，如腹膜后、纵隔或颅内等。在其他器官如乳腺、食管、胃、小肠、肝脏、前列腺及膀胱等少见[1]。虽然绒毛膜癌转移至肺部多见，但原发于肺部者极其罕见。

2.1 临床特点与组织学起源

PPC发病年龄4个月至77岁不等，首次报道于1953年，男女均有发病风险，但男性相对较少。女性患者中位发病年龄小于男性，预后相对较好。咯血是本病最常见的临床表现，其他常见症状有咳嗽、胸痛、呼吸困难、体质量下降等[2]。部分男性患者可能会出现女性特征性表现，如男性乳房发育、睾丸萎缩、性欲减退、睾丸Leydig细胞增生肥大及妊娠试验阳性等[3-4]。该病病灶可位于单侧肺或累及双肺，大小不一，可表现为小结节或巨大肿物。大多数为纯绒毛膜癌，部分混有其他肺原发性肿瘤成分，如与肺腺癌、小细胞肺癌、胚胎细胞癌等伴生[5-7]。部分晚期患者可发生绒毛膜癌综合征，该综合征易导致肺部出血，死亡率极高[8]。

关于PPC的组织学起源，目前有以下几种假说[9-10]：①原始生殖细胞在胚胎发育过程中异常迁移至肺部。②性腺绒毛膜癌转移至肺部，原发肿瘤自发消退。③葡萄胎妊娠相关的滋养层栓子长期潜伏并在生育或流产时到达肺部发生瘤变。④因基因突变、表观遗传学变化等导致的原发性肺肿瘤分化为绒毛膜癌，而这种起源需更多的证据支持。⑤在胚胎发育的早期阶段，原始的多能干细胞有可能残留并发生恶变。这些残留的细胞成分可产生滋养叶组织结构。此假说可解释本例发生于肺部的情况。

2.2 诊断、鉴别诊断与免疫组织化学特点

目前PPC的诊断标准[11]：①需排除生殖腺原发病变；②绒毛膜癌只存在于肺部，无其他部位原发病灶；③在手术或化疗后，高水平的血、尿β-HCG下降；④病理确诊。有研究报道20例绒毛膜癌免疫组织化学诊断经验，发现GATA3、CK7、P63、P40、CD10阳性及CK5/6、TTF1、NapsinA阴性对绒毛膜癌的诊断具有重要的提示作用[12]。与此相对，PPC需要与以下疾病相鉴别：①肺巨细胞癌虽然也可产生HCG，但相比之下，PPC免疫组织化学检测显示HCG升高更明显，且PPC中多核巨细胞体积和数量一般比肺巨细胞癌大而多。肺巨细胞癌中瘤细胞种类更丰富，免疫组织化学可检测TTF1及CEA呈阳性。②肺鳞状细胞癌和肺腺癌：从病理形态学来看，PPC易与鳞状细胞癌和肉瘤样癌混淆。免疫组织化学标记鳞状细胞癌CK5/6、P40、P63阳性，标记肺腺癌的TTF-1、Napsin A阳性可有助于鉴别诊断。③间变大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及转移性骨巨细胞瘤等。本例为男性无症状患者，术前胸部CT提示左下肺肿块，考虑恶性肿瘤，但本例患者无胸痛、咯血、咳嗽咳痰等典型症状。此外，术前影像学也误诊为肺原发肿瘤。本病例的确诊依赖于病理染色和免疫组织化学，发现特征性的滋养细胞肿瘤，异型性显著，HCG阳性。

2.3 治疗方式、预后与基因检测

PPC患者具有高度恶性和进展迅速的特点，多数在发现时已出现血行转移，预后不良。目前尚无统一的治疗标准，PPC对放疗不敏感，主要采用早期手术治疗联合辅助化疗。化疗方案参照绒毛膜癌的化疗方案。主要是BEP（博来霉素、甲氨蝶呤和顺铂）方案或EMA-CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱）方案[13]。有学者提出，由于诊断常为病程晚期，早期手术切净率低且易促进转移，故主张只要是血或尿β-HCG明显升高，在明确病理诊断之前，应在术前给予患者多疗程化疗，待β-HCG恢复或接近正常值时，再给予手术治疗[14]。鉴于本患者在术前未考虑PPC，故术前未进行血β-HCG检测。有文献报道1例原发于颅内的绒毛膜癌在根治性手术之前进行化疗和放疗联合应用的新辅助疗法，结果肿瘤退化[15]。由此证明新辅助治疗对原发性绒毛膜癌有效。也有报道仅进行根治性手术预后效果较好的案例，这些病例均为肺内单发实性小结节且无淋巴结肿大的男性PPC患者，仅进行肿瘤根治性手术，术后恢复良好[3,10,16]。本例患者的病情符合上述情况，即肺内单一肿块，无淋巴结肿大和远处转移，仅进行肿瘤根治性手术，术后19个月未见任何复发转移迹象，由于现阶段的随访结果较为良好，需要继续追踪以确定患者存活是否能超过5年。

肺原发性恶性生殖细胞肿瘤的基因和分子检测可为探索其发病机制、早期诊断和靶向、免疫治疗提供新思路。目前有学者尝试通过分子基因分型区别肺原发性肿瘤和肺转移性滋养细胞肿瘤。Johnson等[17]进行PPC基因组分析，结果发现PPC患者中妊娠基因（SMARCD1、EP300、ARID1A）没有突变，证实PPC的非妊娠起源。也有研究通过比较来自PPC患者肿瘤细胞、患者自身细胞和其伴侣的STR DNA，观察到肿瘤DNA谱完全由患者的基因库组成，没有其他供体贡献，排除妊娠起源[16,18]。Yamamoto等[5]报道1例PPC患者基因检测显示表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）20号外显子V774M位点频繁突变，PPC经手术治疗后进行随访，若观察到复发，则考虑予以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗。EGFR-TKI靶向治疗PPC有待研究。程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）被证实在绒毛膜癌合胞滋养层细胞中高度表达，已有研究证明PD-L1抑制剂治疗妊娠滋养层肿瘤的有效性[19]。2022年Zhang等[3]报道1例男性PPC患者基因检测显示肿瘤组织中高表达PD-L1，因此通过免疫治疗联合传统化疗是否能提高晚期PPC患者的生存期，值得后续研究。

PPC是一种罕见且高度恶性的滋养细胞肿瘤，尽管采用手术联合化疗的治疗手段，但预后仍然很差。因此，结合临床表现、病理及免疫组织化学等多种手段实现早期诊断是提高治疗成功率的关键；开展基因检测，寻找PPC分子诊断与治疗基因靶标，可为未来开发新型治疗方法和改善PPC患者预后提供新的思路。