弥漫大B细胞淋巴瘤治疗新药格菲妥单抗Δ

郑 丽 ，张凯华 ，孙雪林 （1.中国航天科工集团七三一医院药学部，北京 100074；.中国航天科工集团七三一医院胸外科，北京 100074；3.北京医院药学部，北京 100730）

弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的异质性、侵袭性肿瘤，属于常见的非霍奇金淋巴瘤的一个亚类，占所有非霍奇金淋巴瘤的35%～40%[1]，且发病率逐年增长[2]。DLBCL 在临床特征、形态学特点、免疫表型和遗传学等方面均表现出异质性[3]，其现阶段临床治疗以化学治疗为主。据统计，约60%的DLBCL 患者采用标准化疗，然而其中30%～40%的患者会在治疗后复发或进展为难治性DLBCL[4]。因此，探索治疗复发或难治性DLBCL的新药和新型治疗方案尤为重要。2023年6月15日，美国FDA 批准抗分化抗原（cluster of differentiation，CD）3/CD20双特异性单克隆抗体格菲妥单抗（glofitamab，商品名Columvi）上市，用于治疗复发或难治性DLBCL。该药对复发或难治性DLBCL患者表现出深度、持久的缓解效果。为方便医务工作者和患者更好地了解该药物，本文就其药理作用、药动学特征、临床疗效、安全性、药物相互作用及用法用量等方面进行简要概述，以期为临床用药提供参考。

1 药理作用

格菲妥单抗是一种具有免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）类结构的2∶1 型抗CD3/CD20 双特异性抗体，包括1个CD3结合结构域和2个CD20结合结构域。其结构一侧的Fab 臂是CD20 结合位点，另一侧则由一个抗CD20 的Fab 臂和一个抗CD3 的Fab 臂头尾相接，这种结构增加了CD20 的结合价，并促进了表达CD20的B细胞和表达CD3的T细胞间紧密免疫突触的形成，进而导致T细胞的活化和增殖，并激活T细胞释放肿瘤细胞杀伤蛋白，最终通过促进T细胞介导B细胞的裂解而发挥治疗DLBCL的作用[5]。临床前研究显示，相较于1∶1 型药物（一侧Fab 臂为CD20 结合位点，另一侧为CD3 结合位点），格菲妥单抗体外肿瘤细胞的杀伤水平提高了约40倍；其特殊的结构特征使得该药对既往或同时服用靶向CD20 单克隆抗体药物的患者依然有效，同时有利于仍需继续服用靶向CD20单克隆抗体药物的复发性肿瘤患者[6]。亦有研究表明，格菲妥单抗除了能诱导肿瘤内固有T细胞群的扩增外，还能促进外周血中T细胞的增殖[7]。另外，格菲妥单抗在DLBCL模型小鼠中也表现出了明显的体内抗肿瘤活性[8]。

2 药动学特征

在0.005～30 mg剂量范围内，格菲妥单抗达峰浓度（Cmax）可随稳态药-时曲线下面积（AUC）成比例增加。静脉输注结束时，可达最大血药浓度，随后药-时曲线呈双指数下降。群体药动学模型评估结果表明，格菲妥单抗的中心分布容积为3.33 L，外周分布容积为2.18 L，终末半衰期为7.6 d，清除率为0.617 L/d[8]。尽管其具体的清除途径尚未明确，但作为一种抗体，格菲妥单抗大概率是通过分解代谢途径代谢为小肽后被机体清除。

研究指出，患者年龄（21～90 岁）、体重（31～148 kg）、性别、轻中度肾功能不全[肌酐清除率（creatinine clearance rate，CLcr）30～90 mL/min]和轻度肝功能损害（总胆红素为1～1.5倍正常值上限或谷草转氨酶超过正常值上限）对格菲妥单抗的药动学参数无明显影响，而种族、民族、严重肾功能损害（CLcr 15～30 mL/min）、终末期肾病（CLcr＜15 mL/min）或中重度肝功能损害（总胆红素超过1.5 倍正常值上限）对格菲妥单抗药动学参数的影响尚不清楚[8]。

3 临床疗效

一项开放、多中心、多队列的Ⅰ/Ⅱ期单臂临床试验NP30179（NCT03075696）结果表明，在复发或难治性DLBCL 患者中，格菲妥单抗单药治疗的疗程长短与患者应答率相关[9]。该Ⅱ期临床试验纳入的患者年龄均在18岁及以上，且均为既往接受过二线或二线以上治疗后复发或进展为难治性DLBCL的患者（155例），其中60%的患者既往至少接受过3 次标准化疗。该研究结果表明，在中位随访时间12.6 个月时，这些患者的完全缓解率达39%（60 例），达到完全缓解的中位时间为42 d；既往接受过嵌合抗原受体T 细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CAR-T）的患者（52例）和未接受过CAR-T的患者（103例）的治疗效果基本一致，两组分别有35%和42%的患者达到完全应答（P＞0.05）；复发DLBCL 患者（23 例）的完全缓解率达70%，而难治性DLBCL 患者（132 例）的完全缓解率为34%[9]。该试验中，纳入患者客观缓解的中位持续时间为18.4个月，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为4.9 个月，中位总生存期（overall survival，OS）为11.5 个月；在其中一组包含了108 例患者的关键队列中，有35%的患者在中位随访9.0 个月时获得完全缓解[9]。

一项格菲妥单抗用于中国30 例复发或难治性DLBCL 患者的Ⅰ期临床研究（NCT04657302）结果表明，在中位随访时间10 个月时，患者的完全缓解率达52%，达到完全缓解的中位时间为43 d，客观缓解率为63%，中位PFS为8个月，中位OS为11个月[10]。

一项Ⅰb/Ⅱ期剂量递增和扩展研究（NCT03533283）的初步结果显示，格菲妥单抗联合托珠单抗在复发或难治性DLBCL患者中显示出良好的疗效。该研究共纳入59例患者，在3.7个月的中位随访期内，有51%的患者获得完全缓解，客观缓解率达80%[11]。

在一项多中心剂量探索Ⅰb 期试验NP40126（NCT03467373）中，难治性DLBCL 的患者在联用格菲妥单抗和利妥昔单抗的基础上再联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松化疗（R-CHOP方案），同样也获得了较高的反应率。该研究共纳入56 例患者，其中46 例患者完成了疗效评估，结果显示，在中位随访时间5.6个月时，患者的完全缓解率达76.1%，客观缓解率为93.5%[12]。

除上述研究外，现阶段已经注册的格菲妥单抗用于复发或难治性DLBCL的临床试验见表1。

表1 现阶段已注册的格菲妥单抗用于复发或难治性DLBCL的临床试验

4 安全性

NP30179研究汇总了使用格菲妥单抗的154例复发或难治性DLBCL的患者的安全性数据。上述患者的中位治疗周期为5个周期（105 d），且有30%的患者接受了全治疗周期（12个周期，252 d）。结果显示，在接受格菲妥单抗治疗的患者中，有48%的患者出现了严重不良反应，发生率≥2%的不良反应包括3级和4级细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、新型冠状病毒感染、脓毒症、肿瘤复发。其中，5%的患者出现了致死性不良反应，分别为新型冠状病毒感染（3.4%）、脓毒症（1.4%）、谵妄（0.6%）；7%的患者因感染、谵妄、中性粒细胞减少和严重的CRS导致永久停用格菲妥单抗；19%的患者因中性粒细胞减少和血小板减少等不良反应中断治疗[8]。

该研究统计显示，格菲妥单抗常见的不良反应（发生率≥20%）包括轻/中度CRS、肌肉骨骼疼痛、皮疹和疲劳。常见的实验室检查异常（发生率≥20%）有淋巴细胞计数降低、磷酸盐水平降低、中性粒细胞计数降低、尿酸升高、纤维蛋白原降低等；发生率＜10%的临床相关不良反应包括输液相关反应、周围神经病变、肺炎、精神状态改变、呕吐、肿瘤溶解综合征、发热性中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、败血症、带状疱疹感染、消化道出血、震颤和脊髓炎等[8]。

轻/中度CRS 包括发热（占所有CRS 患者的99%）、心动过速（27%）和低血压（24%），该不良反应的发生与格菲妥单抗前3 次给药有关，一般出现在用药的前2 个周期[9]。38%的患者使用格菲妥单抗后会继发感染，其中3 级及以上的感染发生率达15%，较常见的感染为新型冠状病毒感染/新型冠状病毒肺炎（发生率为9%，其中3级及以上发生率为6%）和败血症（发生率为4%，均为3级及以上）[7]。NCT03075696研究中，发生感染相关死亡7例，分别死于新型冠状病毒感染/新型冠状病毒肺炎（5例）和脓毒症（2例）[9]。

5 药物相互作用

格菲妥单抗可引起细胞因子释放，因而可能会抑制细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）的活性，导致CYP底物暴露增加。因此，当格菲妥单抗与某些浓度稍有变化即可引发严重不良反应的CYP底物联用时，临床应密切监测这些CYP底物的毒性或血药浓度[8]。

6 用法用量及特殊人群用药

格菲妥单抗药品说明书推荐疗程为12个周期，每个周期21 d，静脉输注。在第1个周期第1天，应静脉滴注奥妥珠单抗50 mg/h，再以50 mg/h 的速度递增，最高可至400 mg/h。预处理完成后，于第1 个周期第8 天开始按照表2的输注方案给予格菲妥单抗[8]。

表2 格菲妥单抗的给药方案

鉴于格菲妥单抗的作用机制，其可能会对胎儿造成伤害，亦可能会在乳汁中分泌，但目前未见有与该药相关的动物生殖和发育毒性研究，也未见该药是否存在于人乳中的相关数据。因此，建议临床应关注该药对胎儿的潜在影响，同时建议哺乳期女性在使用本品治疗期间和末次使用本品后1个月内禁止母乳喂养[8]。

由于目前暂无儿童用药数据，因此不建议儿童使用本品。65岁及以上老年人用药的有效性与65岁以下人群无明显差异，可按推荐剂量用药[8]。

7 结语

目前，来自154例复发或难治性DLBCL患者使用本品的安全性数据提示，格菲妥单抗的常见不良反应为轻/中度CRS、肌肉骨骼疼痛、皮疹、疲劳、淋巴细胞计数降低、磷酸盐水平降低、中性粒细胞计数降低、尿酸升高和纤维蛋白原降低，临床使用时应注意监测上述不良反应。值得注意的是，采用奥妥珠单抗预处理之后，再使用格菲妥单抗剂量递增的方法，很少患者会因不耐受而停药。与CAR-T 相比，该药的CRS 和神经毒性发生率显著降低[13-14]。但其上市后的有效性和安全性仍有待进一步评价。格菲妥单抗明显提高了复发或难治性DLBCL 患者的完全缓解率和客观缓解率，临床有效性得到肯定。

此外，格菲妥单抗作为一种新型双特异性单克隆抗体，其双重靶向作用可激活T细胞释放肿瘤细胞杀伤蛋白，并使T 细胞增殖、靠近B 细胞，导致癌变B 细胞快速分解，从而达到治疗DLBCL的目的[15]。因T细胞耗竭状态与格菲妥单抗耐药具有正相关性，通过激活相同的作用靶点（如4-1BB）而促进T细胞的增殖和活化将有望进一步提高该药的临床疗效[16]。基于该研究思路，格菲妥单抗与4-1BB 配体特异性抗体RO7227166 的联合使用为临床治疗难治性B 细胞非霍奇金淋巴瘤提供了新方向，相关的临床试验研究（NCT04077723）正在进行中。