不同肠内营养制剂用于重症急性胰腺炎的疗效及胃肠道耐受性研究Δ

陈 旭 ，邓 毅 ，李 强 ，吴 迪 （.电子科技大学医学院附属妇女儿童医院/成都市妇女儿童中心医院药学部，成都 673；.江苏省人民医院胰腺中心，南京 009；3.江苏省人民医院药学部，南京 009）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是多种病因导致胰酶异常激活，而对胰腺组织自身及周围器官产生消化作用，并伴有持续器官功能衰竭的急腹症[1]。SAP的典型症状为急性发作的持续性上腹部剧烈疼痛，并伴有腹胀、恶心、呕吐，具有病死率高、预后不良、并发症多的特点，病死率高达13%～35%[2]。由于SAP患者机体长期处于高分解代谢状态，使得其胃肠吸收功能受到影响，所吸收的营养无法满足机体需求，患者极易出现营养不良和胃肠功能受损。对SAP 患者进行营养支持治疗不仅可为机体提供营养物质，还能维持其肠道功能，保护肠黏膜屏障，减轻疾病对胃肠道的损害[3]。有研究表明，营养支持治疗是降低SAP 病死率的有效治疗手段之一[4]。国内外指南均推荐，无特殊情况下，临床应尽早对SAP 患者进行肠内营养（enteral nutrition，EN）支持治疗[1-4]。然而，EN 制剂的选择存在一定争议[5]。要素型EN 制剂中，短肽类EN 制剂（以下简称“SP”）在临床较为常用，但其渗透压较高，易导致高渗性腹泻的发生。整蛋白型EN制剂分为含有或不含有膳食纤维的EN 制剂，对于SAP 患者，关于是否使用膳食纤维，学者也有不同观点：有学者认为膳食纤维有利于肠道蠕动，可改善SAP 患者的肠道功能，而另有学者认为膳食纤维在酵解过程中会产生气体，可加重SAP患者的腹胀症状[6]。研究指出，选择适宜的EN制剂有助于改善患者的营养水平，提高疗效，降低并发症的发生率[7]。为此，本研究比较了SP、含膳食纤维的整蛋白EN制剂（以下简称“TPF-DM”）和不含膳食纤维的整蛋白EN 制剂（以下简称“TP-MCT”）对SAP 患者疗效、胃肠道耐受性和预后的影响，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2022年1月1日-2023年6月30日于江苏省人民医院胰腺中心住院治疗的SAP 患者的临床资料。按EN 制剂种类的不同分为SP 组、TP-MCT 组和TPF-DM组。本研究方案经江苏省人民医院伦理委员会批准，伦审号为2023-SR-281。

1.2 纳入与排除标准

本研究的纳入标准为：（1）诊断为急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），具体标准为--上腹部持续疼痛，血清淀粉酶和或脂肪酶浓度高于正常值上限3倍，腹部影像学检查符合AP影像学改变；符合上述3项标准中的2 项即可诊断为AP。（2）严重程度分级按修订版Atlanta分级--AP伴有持续（＞48 h）的器官功能障碍，可诊断为SAP[1]。（3）年龄18～90 岁。（4）营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）评分≥3分；（5）连续使用EN制剂≥7 d。

本研究的排除标准为：（1）有明确的EN 制剂禁忌者；（2）严重并发症（如休克、昏迷、意识不清）者；（3）未成年者、妊娠期妇女、临终患者；（4）数据缺失者。

本研究的数据采集终止标准为：（1）突发病情变化而中断营养支持治疗者；（2）恢复经口饮食或口服其他营养补充剂者；（3）转院、转科或出院者。

1.3 研究方法

3组患者均给予常规液体治疗和镇痛、抗感染、维持水电解质平衡等对症治疗，SP 组、TP-MCT 组、TPF-DM组患者分别接受肠内营养混悬液（SP）、肠内营养混悬液（TP-MCT）、肠内营养混悬液（TPF-DM）支持治疗。所有患者的EN 能量目标量均为25～30 kcal/kg（1 kcal＝4.19 kJ）[4]，均参照《肠内营养临床药学共识（2017）》以鼻饲连续24 h 泵注：开始的第1～3 天以低剂量、低泵注速度给药（第1 天用量为目标量的1/4，患者肠道逐步适应后，第2天用量增加至目标量的1/2，第3～4天增加至目标量）；若患者耐受，可再逐渐增加剂量和泵注速度；若患者不耐受，则降低泵注速度或停止泵注。临床药师对患者治疗全程进行营养动态评估，并协助医师根据患者病情变化和营养评估结果及时调整用药剂量。当患者恢复经口饮食时，停用EN制剂。

本研究所用肠内营养混悬液（SP）（国药准字H20010285，规格500 mL）、肠内营养混悬液（TP-MCT）（国药准字H20093283，规格1 kcal/mL）、肠内营养混悬液（TPF-DM）（国药准字H20103536，规格0.75 kcal/mL）均购自纽迪希亚制药（无锡）有限公司。

1.4 考察指标

收集3 组患者用药前和用药7 d 后的血液营养指标[白蛋白（albumin，ALB）、总蛋白（total protein，TP）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、球蛋白（globulin，GLB）]和炎症指标[白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞百分比（percentage of neutrophils，N%）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）]，并汇总其临床结局指标[入住重症监护室（intensive care unit，ICU）时间、住院时长、恢复经口饮食时长、病情未好转率、死亡率]和胃肠道耐受性（以患者用药后的胃肠道不良反应为指标评价EN制剂的耐受性）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，符合正态分布的计量资料的多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料则采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 3组患者的一般资料

本研究共纳入118 例患者，其中SP 组41 例、TPMCT组40例、TPF-DM组37例。3组患者的性别、年龄、体重、体重指数（body mass index，BMI）等资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。结果见表1。

2.2 3组患者用药前后血液营养指标比较

用药前，3组患者的血液营养指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。用药后，3组患者的ALB、TP水平均显著高于同组用药前（P＜0.05）；3 组患者用药后ALB、TP 水平比较以及3 组用药前后Hb、GLB 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表2。

表2 3组患者用药前后血液营养指标比较（±s，g/L）

表2 3组患者用药前后血液营养指标比较（±s，g/L）

a：与同组用药前比较，P＜0.05。

组别SP组TP-MCT组TPF-DM组n ALB TP Hb GLB用药后30.60±7.35 34.84±7.16 31.34±9.29 41 40 37用药前32.80±3.88 32.53±4.18 32.67±5.23用药后36.82±4.55a 36.16±4.66a 35.61±3.98a用药前61.95±9.04 61.65±8.17 60.08±6.96用药后68.10±9.30a 69.08±8.86a 65.85±8.49a用药前92.93±20.28 99.20±16.11 100.92±18.38用药后96.10±15.30 96.00±19.14 97.81±15.20用药前27.65±6.30 30.42±9.55 27.41±7.79

2.3 3组患者用药前后炎症指标比较

用药前，3组患者的炎症指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。用药后，3 组患者的CRP 水平和N%、TP-MCT 组患者的PCT 水平以及SP 组患者的IL-6 水平均显著低于同组用药前（P＜0.05）。用药后，TP-MCT组患者的PCT水平显著低于同期SP组和TPF-DM组（P＜0.05）；SP 组患者的IL-6 水平显著低于同期TP-MCT 组和TPF-DM 组（P＜0.05）。用药后，3 组患者的CRP 水平、N%以及用药前后的WBC 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表3。

表3 3组患者用药前后炎症指标比较（±s）

表3 3组患者用药前后炎症指标比较（±s）

a：与同组用药前比较，P＜0.05；b：与TP-MCT组比较，P＜0.05；c：与SP组比较，P＜0.05。

组别SP组TP-MCT组TPF-DM组n PCT/（ng/L）用药前1.18±1.14 1.26±0.96 1.34±1.12用药后0.30±0.74a 1.00±0.07c 0.99±0.60c用药后0.84±0.35b 0.54±0.43a 0.90±0.53b CRP/（mg/L）用药前81.89±51.06 71.39±43.30 79.67±46.01用药后26.90±19.21a 33.73±25.74a 30.55±23.94a N%用药前80.98±8.51 77.13±14.89 78.01±12.93用药后72.20±12.66a 70.56±11.26a 69.13±13.78a WBC/（×109 L-1）用药前11.82±9.30 9.93±4.17 11.25±9.61用药后12.05±13.22 8.23±4.07 10.16±13.67 41 40 37 IL-6/（ng/mL）用药前1.30±1.47 1.24±2.24 1.05±0.93

2.4 3组患者的临床结局指标比较

3组患者的住院时长、入住ICU时长、恢复经口饮食时长、病情未好转率和病死率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表4。

表4 3组患者的临床结局指标比较

2.5 3组患者的胃肠道耐受性比较

本研究以患者用药后的胃肠道不良反应为指标评价EN 制剂的耐受性。EN 相关的主要不良反应为胃肠道不适，其中腹泻发生率最高，为17.80%。TP-MCT 组患者的总不良反应发生率最低（32.50%），且显著低于SP 组（46.34%）和TPF-DM 组（48.65%）（P＜0.05）；而SP组患者的总不良反应发生率与TPF-DM组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表5。所有发生不良反应的患者均经积极处理后好转。

表5 3组患者的胃肠道不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

SAP患者的机体常处于高分解代谢状态，由于蛋白分解、糖原异生和脂肪动员能力增强，使患者发生代谢紊乱、低蛋白血症和负氮平衡，从而导致严重营养不良。因此，提高患者的营养状态对SAP的治疗和预后具有重要意义。有研究表明，EN 为SAP 患者提供营养物质的同时，还能维持肠道功能，修复肠黏膜屏障，降低炎症反应，减少内毒素和细菌易位的发生，与肠外营养相比，能显著降低患者感染率、多器官功能衰竭发生率和死亡率，缩短住院时间[8]。

肠内营养混悬液（SP）属于要素型EN 制剂，因无需经过复杂的消化分解即可吸收，适用于胃肠功能较差的患者[9]。肠内营养混悬液（TPF-DM）、肠内营养混悬液（TP-MCT）均为非要素型EN 制剂，其蛋白质结构完整，但对患者消化吸收功能的要求较高。其中，前者所含碳水化合物为木薯淀粉和果糖，能降低患者空腹血糖和餐后血糖水平，增加周围组织胰岛素的敏感性，减少患者葡萄糖负荷，故常用于糖尿病患者和糖耐量异常人群[7]；后者则富含有利于脂肪代谢吸收的中链脂肪酸，适用于脂肪吸收不良、代谢紊乱及肝功能异常患者[10]。

本研究结果显示，用药后3 组患者的ALB 和TP 均显著高于同组用药前，3组间差异无统计学意义，表明3种EN制剂均能改善患者的营养状态，但不同种类的EN制剂对SAP 患者的营养改善无明显差异。用药后3 组患者的CRP 水平和N%、TP-MCT 组患者的PCT 水平、SP 组患者的IL-6 水平均显著低于同组用药前，表明SP和TP-MCT 较TPF-DM 更有利于降低患者的炎症水平。SAP患者常伴有微循环障碍和肠道灌流不足的情况，这会导致患者肠细胞损伤，消化吸收功能有一定程度减弱。SP不需要经过胰酶消化可直接被吸收利用，因而能减少对胰腺的刺激，减少炎症的发生。Tiengou等[11]的研究结果显示，SAP 患者使用要素型EN 制剂时炎症水平更低。TP-MCT 和TPF-DM 均为非要素型整蛋白EN 制剂，但TP-MCT 的抗炎作用比TPF-DM 更强，可能是由于TP-MCT中脂肪的主要来源为中链脂肪酸，而中链脂肪酸能够抵抗过氧化物反应，从而降低患者炎症水平。此外，TP-MCT 中支链氨基酸/芳香族氨基酸比例更高，支链脂肪酸可通过抑制脂多糖细胞膜表面Toll 样受体4，阻碍脂多糖激活核因子κB 炎症通道，从而抑制炎症因子的表达，降低炎症水平[12]。

在临床实践中，EN 制剂常因胃肠道不耐受而中断使用。由于胃肠道不耐受的临床症状并无显著特异性，故尚无标准的评价方法[13]。本研究基于SCCM/ASPEN营养指南和国内专家共识[14-15]，以患者用药后的胃肠道不良反应为指标评价EN制剂的耐受性，结果显示，患者的总不良反应发生率为42.37%，其中腹泻的发生率最高（17.80%），但TP-MCT 组患者的腹泻发生率较低（10.00%）。TP-MCT 组患者的总不良反应发生率显著低于SP组和TPF-DM组，与Simo等[16]的研究结果相似。SAP 患者在使用EN 制剂后发生腹泻的可能诱因较多，就制剂本身而言，其高渗透压可导致肠腔内渗透压升高，阻碍水、电解质吸收，从而引起腹泻[17]。本研究中，虽TPF-DM 的渗透压较低，但较TP-MCT 更易引起腹泻，这可能与临床使用时常增加泵注速度和用量以满足能量供给，从而致腹泻发生有关。此外，EN制剂中的脂肪成分也是诱发腹泻的另一原因，TP-MCT、TPF-DM、SP 中脂肪含量分别为30.0%、38.3%、9.8%，高脂肪含量的EN制剂更易引发腹泻[18]。虽有研究表明膳食纤维可显著改善胃肠功能，并可治疗EN相关性腹泻[19]，但含膳食纤维的EN 制剂在酵解过程中会产生二氧化碳、氢气以及硫化氢等气体，可加重SAP患者的腹胀症状[6]，因此含纤维素的EN 制剂可能不利于SAP 的治疗。此外，喂养方式、速度、用量等因素也可引起胃肠道不耐受[15]。

综上所述，不同EN 制剂均能不同程度地改善SAP患者的营养状态并降低炎症反应，其中肠内营养混悬液（SP）和肠内营养混悬液（TP-MCT）的疗效较显著，且后者的胃肠道耐受性较好。临床使用EN 制剂时，应为患者制定个体化用药方案，并根据病情变化进行药学监护和用药方案的动态调整。