肿瘤坏死因子α抑制剂致药物诱导自身免疫性肝炎的文献分析Δ

梅 玲 ，王玥媛 ，周后凤 ，杜 姗 #（.成都市第五人民医院药剂科，成都 630；.四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 6007）

肿瘤坏死因子α 抑制剂（tumor necrosis factor-α inhibitor，TNFi）可竞争性地与TNF-α 结合，从而抑制TNF-α，减轻炎症反应[1]。1998年，首批TNFi--英夫利昔单抗（infliximab，IFX）和依那西普（etanercept，ETN）在美国获批上市，分别用于治疗克罗恩病（Crohn disease，CD）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）[2]。截至2023年，已有IFX、ETN、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、戈利木单抗（golimumab，GM）和赛妥珠单抗（certolizumab pegol，CZP）共5种TNFi在美国获批上市，被广泛用于炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，如强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、银屑病（psoriasis，Ps）、银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）等。

译文：Stability is of overriding importance.We should ensure stable growth,maintain employment,and prevent risks.To ensure overall economic and social stability,we must not allow the redline to be crossed concerning financial security,people’s well-being,or environmental protection.

药物诱导的自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH）是药物或其代谢物触发肝脏蛋白免疫反应而引起的自身免疫性肝炎[3]。DIAIH 一旦发生，可能导致患者出现治疗延迟和用药安全风险，从而影响最终疗效。在既往TNFi 致DIAIH 的研究报道中，相关药物以IFX 较为多见[4]。本文拟对TNFi 致DIAIH的病例报道进行汇总、分析，探讨该不良反应的临床特点，旨在为TNFi的临床安全用药提供参考。

在描述和老师之间的关系时，积极类的情感隐喻占79.62%，以强调学生和老师之间的爱、学生和老师之间亲密的关系为价值取向；消极类的情感隐喻占20.38%，以强调学生对老师持有恐惧害怕的关系为价值取向。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

本研究的纳入标准为：（1）确诊TNFi致DIAIH的个案报道和多个相关案例报道；（2）语种不限。本研究的排除标准为：（1）综述文献；（2）重复报道的文献；（3）患者信息不完整的文献。

1.2 资料来源

44 例患者中，31 例（70.45%）合并使用了其他药物。使用IFX 的患者中，22 例（62.86%）合并使用≥1 种免疫抑制剂和/或美沙拉嗪；使用ADA 的患者中，5 例（71.43%）合并使用了免疫抑制剂；使用ETN的患者中，1例（50.00%）合并使用了免疫抑制剂。结果见表1。

1.3 文献检索与资料提取

由两位研究者独立筛选文献、提取数据并交叉核对结果，如遇分歧则由第三位研究者进行裁决，缺乏数据的文献尽量与作者联系进行补充。提取信息包括：研究国家/地区、患者性别、年龄、原患疾病、治疗方案和DIAIH发生时间、临床表现、处理、转归等。

1.4 数据处理

采用描述性分析对纳入文献信息进行汇总、统计。

2 结果

2.1 文献检索结果

共纳入文献33 篇[5-37]，涉及14 个国家/地区共44 例患者，其中葡萄牙10例，美国9例，加拿大5例，澳大利亚4例，日本3例，德国、法国、荷兰、西班牙各2例，英国、意大利、哥伦比亚、以色列、斯洛伐克各1例。

2.2 患者的性别与年龄分布

44 例患者中，女性31 例（70.45%），男性13 例（29.55%）；平均年龄（41.14±2.20）岁，以30～60 岁为主（34例，77.27%）。结果见表1。

就捐赠宣传利用形式与捐赠制度而言,民国时期图书馆图书捐赠主要通过电函征求,设立募捐队以及慈善表演、展览等主要形式来向各界进行募捐图书。部分图书馆对于捐赠者也制定有许多奖励制度，既是对捐赠者的肯定和鼓励，也强化了民众捐赠图书的热情，对图书馆藏书数量和种类的扩充夯实了基础。

表1 患者的临床特征

2.3 患者的原患疾病分布

44 例患者中，2 例使用IFX 患者需激素维持治疗，3例使用IFX患者需进行肝移植术，其余患者均好转。31例（70.45%）患者的恢复时间为≤12 周，6 例（13.64%）为＞12～24周，3例（6.82%）为＞24～48周，4例（9.09%）未描述具体恢复时间。结果见表1。

2.4 患者的治疗方案

2.4.1 用药种类

44例患者中，35例（79.55%）使用IFX，7例（15.91%）使用ADA，2例（4.54%）使用ETN。结果见表1。

2.4.2 用药剂量

35例使用IFX的患者中，3例未描述用量，32例使用IFX的剂量为3～10 mg/kg，均在药品说明书范围内；7例使用ADA的患者中，4例未描述用量，其余3例的用量均在药品说明书范围内；2例使用ETN的患者的用量均在药品说明书范围内。结果见表1。

44例患者中，DIAIH的发生时间以用药后≤24周为主（30 例，68.18%）。使用IFX 的患者中，DIAIH 发生时间主要为用药后≤24 周（22 例，62.86%），平均（34.88±40.41）周，中位时间为17（12～46）周；7 例使用ADA 的患者发生DIAIH均在用药后≤24周，平均（13.14±6.91）周，中位时间为10（8～18）周；2例使用的ETN患者中，1例为用药后2周，1例为用药后40周。结果见表1。

以“英夫利昔单抗”“阿达木单抗”“依那西普”“戈利木单抗”“赛妥珠单抗”“药物诱导的自身免疫性肝炎”“infliximab”“adalimumab”“etanercept”“golimumab”“certolizumab pegol”“drug-induced autoimmune hepatitis”为中英文关键词，检索PubMed、Embase、中国学术期刊全文数据库、维普网、万方数据，检索时限为建库起至2023年2月。采用自由词与主题词相结合的方式检索。

3.1.1 患者因素

2.5 TNFi致DIAIH发生时间

2.4.3 合并用药

从广泛定义上来解释融媒体，就是将传统媒体与新媒体的优势结合，产生新的能量，发挥更大的功能作用。将媒介之间的竞争化为同一力量，通过资源的互通、宣传互融、利益共融达到互相服务的目的。

2.6 TNFi致DIAIH的临床表现

44 例患者中，23 例（52.27%）有临床症状，21 例（47.73%）无临床表现。17 例（48.57%）使用IFX 的患者主要临床表现为恶心、呕吐、腹痛、疲乏无力、嗜睡、厌食、关节疼痛等，其中1例患者伴有重度头痛、鼻漏和眼睛灼热等流感样症状[5]，1例患者伴发热[6]；4例（57.14%）使用ADA 的患者主要临床表现为恶心、右上腹痛；2 例使用ETN的患者均出现腹痛，其中1例伴有厌食、疲乏、黄疸和呕吐症状。

2.7 患者肝功能指标

如果在作文中没找出作文的主题，就很容易导致作文的失分。如2018年高三佛山一模的作文的主题是“学生发展核心素养”，学生必须先要找到这个主题，再在“人文底蕴、科学精神、学会学习、健康生活、责任担当、实践创新”中选择关键词，而有些学生的主题立为学生、核心、发展、素养的一个方面或者两个方面，未能把握整个主题，主题找不准，这样也是不能实现主题性关联。

2.8 患者自身免疫性检查指标

44 例患者中，38 例（86.36%）为ANA 阳性，包括29例使用IFX的患者，7例使用ADA的患者、2例使用ETN的患者。13 例（29.55%）为ASMA 阳性，19 例（43.18%）为IgG阳性。结果见表1。

43 例患者进行了肝组织检查，表现为界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润和小叶中央坏死。34例使用IFX的患者中，25例（73.53%）为界面性肝炎，24例（70.59%）为淋巴-浆细胞浸润，8例（23.53%）为小叶中央坏死；7例使用ADA 的患者中，6 例（85.71%）为界面性肝炎，5 例（71.43%）为淋巴-浆细胞浸润，4例（57.14%）为小叶中央坏死；2 例使用ETN 的患者均为界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润。

2.9 干预措施

所有患者均进行了停药处理。3例患者仅停药无其他干预措施，1 例患者为停药进展为肝功能衰竭后给予泼尼松等药物治疗[13]，其余患者均为停药后给予糖皮质激素单药或联合免疫抑制剂治疗。35 例使用IFX 患者中，1例患者在停药3个月后重新启用IFX 治疗，患者未复发肝功能损伤[7]。结果见表1。

2.10 患者转归情况

44例患者中，CD、UC、RA、Ps、AS分别有12、9、9、5、3 例，白塞病、幼年炎症性关节炎、PsA、成人斯蒂尔病、CD合并Ps、CD合并PsA各1例。除1例CD患者既往有乙肝病史，在使用TNFi时乙肝表面抗原为阴性、乙肝表面抗体为阳性、乙肝核心抗体为阳性，且未检测到乙肝病毒DNA 外[11]，其余患者均未提及合并肝病相关基础疾病。

(5)斜长质片麻岩类残坡积物：仅在中部燕窝地—白果树一带分布，主要出露角闪斜长质片麻岩体。淀积层一般呈酸性-中酸性，母质风化后一般成麻石黄棕壤，土壤质地多为砂壤土。

44 例患者的肝功能指标均异常升高。35 例使用IFX的患者中，33例（94.28%）患者的ALT、AST均超过3倍ULN；7 例使用ADA 的患者中，6 例（85.71%）患者的ALT、AST 均超过3 倍ULN；2 例使用ETN 的患者ALT、AST均超过5倍ULN。结果见表1。

3 讨论

3.1 TNFi致DIAIH的特点

一是强化日常管理。按照“批、供、用”全流程管理要求，建立“两备案一要件”制度。健全农转用征收项目备案制度，对未成功备案的，不得下发批准文件、不得供地。健全土地供应备案制度，关联真实的土地来源，取得电子监管号。已取得电子监管号的供地批文方可作为正式文本签订，并作为土地登记的要件。同时，做好上图入库更新工作，真正做到底清、库明、图真。

44例患者中，女性患者有31例（70.45%），该结果与相关研究报道的结果基本相似[38]。有研究显示，女性体内雌激素、HLA基因单倍型、ranseti性染色体相关基因、肠道菌群等可能是导致女性患者发生DIAIH 的关键因素[39]。一项DIAIH 小鼠模型实验也表明，雌性BALB/c小鼠比雄性小鼠更易发生DIAIH[40]。本研究中，患者原患疾病以CD 和UC 为主，其原因可能与TNFi 在炎症性肠病患者中使用较多有关。

3.1.2 用药因素

有研究认为，TNFi致DIAIH以IFX最为常见[38]。本研究纳入的44例患者中，35例使用IFX，7例使用ADA，2 例使用ETN。37 例患者的用药剂量均在说明书范围内，提示常规剂量TNFi可导致DIAIH的发生，因此临床在使用该类药物时应注意监测患者乏力、皮肤黄染、肝功能及自身免疫性肝病抗体谱异常等症状和指标。

3.1.3 TNFi致DIAIH的临床特点

本研究中，IFX、ADA 致DIAIH 的中位发生时间分别为17、10周。有研究发现，IFX、ADA致DIAIH的中位发生时间分别为4.55、3.90个月[38]，该结果与本研究结果存在差别，这可能与纳入的样本量、随访时间等因素相关。

本研究中，21 例患者无明显临床症状，因此临床在使用TNFi 时应定期监测患者的肝功能。44 例患者中，有2例出现肝功能衰竭，经药物治疗后好转[13]，有3例患者进行了肝移植术。这3例患者的血清转氨酶水平均超过10倍ULN，胆红素水平超过5倍ULN，且均有肝性脑病并发症，提示对于危重症患者应密切关注其病情变化，若出现血清转氨酶、肌酐、胆红素等指标异常，应及时进行终末期肝病模型评分并停药，以避免或减少因DIAIH所导致的患者病情急剧加重。

3.2 TNFi致DIAIH的干预措施及患者转归

本研究中，除3例患者进行肝移植术外，其余患者均经停药和或对症治疗（糖皮质激素和或免疫抑制剂）后好转。发生DIAIH 后，有10 例患者改用其他类TNFi 治疗原发疾病，提示TNFi 致DIAIH 后仍可尝试换用其他TNFi，这可能与不同TNFi导致DIAIH的机制不同有关。

高中是学习非常紧张的一个重要阶段，学生面临升学压力，课外活动少之又少，尤其是在高三，很多学校基本上已经杜绝一切非考试科目的学习。语文在高中学习阶段占有重要地位，语文的学习从小学到高中一直都在持续，但是教学效率并没有比其他科目有明显的优势，在繁重的学习任务中，学生失去对语文学习的兴趣，让语文学习从感悟文章的内涵到如何找到得分点，这改变了教育的初衷。高中语文面临的尴尬处境要及时找到出路。我们常说，兴趣是最好的老师，课外活动是提高学生语文素养的一条新的出路。

4 结语

TNFi 致DIAIH 以女性患者居多，使用常规剂量即可发生，且发生时间差异较大，但不同TNFi致DIAIH后的干预措施基本一致：停用致DIAIH相关药物和或对症处理（糖皮质激素和或免疫抑制剂）等。临床使用TNFi（尤其是IFX）时，应密切关注患者的临床表现、肝功能、自身抗体水平，详细评估以尽早发现DIAIH；若患者的肝功能持续无好转，需尽快停药并进行对症治疗，以避免进展为急重症DIAIH或肝功能衰竭。