卵巢低级别浆液性癌患者的临床特点分析*

窦 莎,王元芬,李 艺

(北京大学人民医院妇产科,北京 100044)

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。卵巢低级别浆液性癌是一种少见类型的上皮性癌,约占所有上皮性卵巢癌的2%[1-3]。卵巢低级别浆液性癌和高级别浆液性癌是独立的两种病理类型,二者临床特点不同[4]。卵巢低级别浆液性癌发病年龄较早,预后较好,但对初始化疗耐药率高[5-6]。由于发病率低、病例数少,我国及世界范围内缺乏对卵巢低级别浆液性癌的大规模系统性研究。本研究通过总结卵巢低级别浆液性癌的临床和治疗特点,为临床诊疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾分析2010年1月至2020年6月在北京大学人民医院妇科诊治的初治或复发的卵巢低级别浆液性癌患者的临床资料。临床资料包括年龄,治疗前CA125,手术方式和范围,FIGO分期,化疗方案和周期,内分泌治疗方案,复发情况,复发后治疗情况,生存时间,保留生育功能分期手术患者的生育情况。入组标准:我院病理或病理会诊证实为卵巢低级别浆液性癌,完整的本院和外院病历资料。排除标准:与其他病理类型混合的低级别浆液性癌,病例资料不完整或失访者。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 初始治疗中,早期患者(Ⅰa～Ⅱa期)行卵巢癌分期手术,晚期患者(Ⅱb期及以上)行卵巢癌肿瘤细胞减灭术,病灶负荷大、手术无法切净的Ⅲc期或Ⅳ期患者行新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术。残留病灶<1cm为满意的肿瘤细胞减灭术。术后Ⅰa期和Ⅰb期患者随访,Ⅰc期患者随访或化疗或内分泌维持治疗。术后Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者行化疗,化疗结束后随访或内分泌维持治疗。一线化疗方案首选紫杉醇联合卡铂的3周疗方案。内分泌治疗方案为口服来曲唑片或他莫昔芬片。复发治疗中,首先评估二次肿瘤细胞减灭术的可行性,无法手术或不愿手术者,进行二线化疗或内分泌治疗。

1.3 随访 以门诊随访为主,电话随访作为辅助方式。随访时间:初始或复发治疗结束后的前2年,每2～4个月随访1次,第3～5年每3～6个月随访1次,5年后每年随访1次。随访截至2023年2月,如2022年8月后无随访信息则为失访。随访内容:临床症状,盆腔检查,血清肿瘤标记物CA125或在治疗前数值异常升高的其他肿瘤标记物,全血细胞分析和生化,盆腔超声,腹部超声,颈胸腹盆增强CT(造影剂过敏者行CT平扫),必要时行PET-CT。

1.4 统计学处理 采用SPSS 27.0统计软件,计数资料使用百分率表示,计量资料使用中位数表示,使用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。总生存时间(overall survival,OS)定义为患者从接受初次治疗开始,到死亡或末次随访的时间。无进展生存时间(progress free survival,PFS)定义为患者从接受初次治疗开始,到出现肿瘤进展或复发的时间。PFS1为患者从接受初次治疗开始,到第一次出现肿瘤进展或复发的时间。

2 结 果

2.1 一般资料 2010年1月至2020年6月北京大学人民医院妇科共有49例患者诊断为卵巢低级别浆液性癌,其中1例卵巢低级别浆液性癌伴透明细胞癌,4例失访,最终纳入44例,随访率为91.7%。37例为初始治疗(包括7例外院行卵巢肿物剥除术或附件切除术后转至我院行再分期手术的患者),7例为复发治疗(即初始治疗在外院,复发时转至我院治疗,其中6例是第1次复发,1例是第2次复发)。患者初次诊断卵巢低级别浆液性癌的中位年龄为38岁,范围为21～68岁。初次诊断时中位CA125为145.35U/mL,范围为12.48～2393U/mL;7例初诊时CA125正常,其中5例Ⅰc期,1例Ⅱa期,1例Ⅲa2。FIGO分期:Ⅰ期16例(36.4%),Ⅱ期2例(4.5%),Ⅲ期23例(52.3%),Ⅳ期3例(6.8%)。既往病史:3例(6.8%)有明确卵巢交界性浆液性肿瘤(serous borderline ovarian tumor,SBOT)病史,22例(50.0%)无SBOT病史但初次手术后病理中合并交界性肿瘤成分。

2.2 初始手术治疗 初始治疗时,43例患者接受手术,1例仅药物治疗。14例接受全面分期手术(包括再分期手术),均无肉眼残留病灶。19例接受初次肿瘤细胞减灭术,其中12例(63.2%)无肉眼残留病灶。5例接受新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术,均无肉眼残留病灶。5例接受其他手术,包括3例保留生育功能分期手术、1例双侧附件切除术、1例单侧卵巢肿物剥除术。1例患者未手术,原因是广泛转移且新辅助化疗无效,接受贝伐珠单抗和内分泌治疗后病情进展,总生存时间6个月。见表1。

表1 患者的治疗情况

3例接受保留生育功能治疗的患者年龄分别为26岁、30岁和35岁,2例Ⅰc1期,1例Ⅰc2期。一线治疗结束后,1例患者无生育计划,末次随访无复发;1例患者在随访22个月时出现复发,二次肿瘤细胞减灭术未保留生育功能,二线化疗结束后规律随访无复发;1例患者通过体外授精-胚胎移植妊娠,足月分娩活产儿,末次随访无复发。

2.3 一线辅助治疗 除2例Ia期患者外,其余41例术后均行辅助化疗,具体方案:39例紫杉醇+卡铂,1例由于紫杉醇过敏而使用环磷酰胺+卡铂,1例环磷酰胺+长春新碱。化疗患者中,40例(97.6%)病情完全或部分缓解,1例(2.4%)病情进展、总生存时间8个月。5例患者在一线化疗病情缓解后进行内分泌维持治疗,2例使用来曲唑,3例使用他莫昔芬,随访至截止日期时均未复发。

2.4 复发治疗 14例患者复发,其中11例复发1次,1例复发2次,2例复发4次。复发后以再次手术治疗为主,见表1。第1次复发时,14例患者中,10例(71.4%)接受二次肿瘤细胞减灭术,其中5例(50.0%)无肉眼残留病灶、4例(40.0%)残留病灶1～10mm、1例(10.0%)残留病灶>10mm。3例(21.4%)仅内分泌治疗,其中1例使用来曲唑,2例使用他莫昔芬。1例(7.2%)仅化疗,使用多西他赛+卡铂。第2次复发时,3例患者中,2例接受肿瘤细胞减灭术,均无肉眼残留病灶;1例仅化疗(此患者第1次复发时也仅化疗),化疗过程中疾病进展。第3次复发时,2例患者中,1例接受第四次肿瘤细胞减灭术,无肉眼残留病灶;1例使用来曲唑治疗。第4次复发时,2例患者中,1例接受第五次肿瘤细胞减灭术,切除部分直肠-乙状结肠+永久肠造瘘,无肉眼残留病灶,此患者随访至截止日期时处于无疾病生存状态;1例仅内分泌治疗,来曲唑治疗1年,后改为氟维司群治疗1年,这例患者随访至截止日期时处于无进展生存状态。见表1。

2.5 生存分析 中位随访时间73.0个月(范围6～416个月),50.0%患者随访时间大于5年。截至末次随访,5例出现死亡,34例无疾病生存,5例疾病无进展生存。5年生存率85.2%。中位PFS为83.0个月(范围0～120个月),中位OS为尚未达到。见图1。

图1 Kaplan-Meier曲线A:患者无进展生存时间;B:患者总生存时间

3 讨 论

卵巢低级别浆液性癌属于少见病理类型卵巢癌,发病率低,仅占所有卵巢浆液性癌的4%～5%[3],其临床特点与常见高级别浆液性癌区别很大。卵巢低级别浆液性癌患者初次诊断中位年龄多为40～60岁[7-8],本文患者的中位诊断年龄为38岁,与文献相符。最常用于卵巢低级别浆液性癌诊断的肿瘤标记物为CA125,本文84.1%的患者CA125升高,中位数为145.35U/mL,低于相同分期的高级别浆液性癌患者;CA125在I期患者中阳性率较低,本文31.3%的Ⅰ期患者CA125正常。卵巢低级别浆液性癌初诊时Ⅲ期多见[8-9],本文Ⅲ期患者占比最高,为52.3%,与文献报道相符,其次为I期,占比为36.4%。

关于卵巢低级别浆液性癌的起源,一种学说认为从良性肿瘤逐渐演变而来[10],约50%～60%低级别浆液性癌与浆液性交界性肿瘤相关,亦有部分患者发病时即为低级别浆液性癌[4]。本文中3例患者有明确的卵巢浆液性交界性肿瘤病史,22例既往没有交界性肿瘤病史,但初次手术病理中可见到交界性肿瘤的成分,即56.8%的卵巢低级别浆液性癌与浆液性交界性肿瘤相关,与文献报道一致[4]。目前尚不清楚浆液性交界性肿瘤病史是否影响低级别浆液性癌的临床特点和预后。此外,卵巢浆液性交界性肿瘤复发时约6%～7%进展为低级别浆液性癌[11],提示要特别重视卵巢交界性肿瘤治疗后的随访。

手术是卵巢低级别浆液性癌治疗的基石,基本原则参照卵巢上皮性癌。多数研究显示,手术结局是卵巢低级别浆液性癌的重要预后因素之一,无残留病灶的患者预后最佳[8,12-14]。根据文献,初次肿瘤细胞减灭术中,约60%～70%可做到无残留病灶,70%～80%可做到满意的减瘤(即残留病灶1～10mm)[8]。本文中19例接受初次肿瘤细胞减灭术,63.2%无残留病灶,79.0%做到满意减瘤,与文献一致。因此,卵巢低级别浆液性癌患者的初次手术应以无残留病灶为目标。

部分患者诊断时处于生育年龄,仍有潜在的生育需求。多数回顾性研究表明,保留生育功能的I期卵巢上皮性癌患者预后未变差,因此这部分患者可考虑行保留生育功能手术[7,15]。本文3例Ⅰc1～Ⅰc2期患者接受保留生育功能手术,其中1例治疗结束后通过辅助生殖技术妊娠并获得足月活产儿,2例未尝试妊娠,目前3例患者均长期无疾病生存。本文无法得出保留生育功能后的妊娠率,根据几项回顾性研究,结束治疗后,在尝试妊娠的患者中妊娠率约为30%～70%[7,15-18]。

关于一线化疗方案,研究表明,卵巢低级别浆液性癌对含铂化疗相对耐药,反应率显著低于卵巢高级别浆液性癌(23.1% vs 90.1%,P<0.001)[5]。体外研究显示,卵巢低级别浆液性癌对紫杉醇、卡铂、顺铂、环磷酰胺和吉西他滨可能均有耐药倾向[19]。由于没有发现更优的化疗方案,目前国内外指南仍将紫杉醇联合卡铂作为卵巢低级别浆液性癌化疗的首选方案。本研究中,初次术后含铂化疗的疾病缓解率高,因此在更高级别的证据出现前,患者在初次手术后仍应首先考虑含铂化疗。

有研究提出,卵巢低级别浆液性癌对新辅助化疗反应率低,属于不适合新辅助化疗的病理类型。Cobb等[20]比较了新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术在卵巢低级别和高级别浆液性癌中的治疗效果,在低级别浆液性癌患者中,仅11%部分缓解,75%疾病稳定,6%病情进展,在间歇性肿瘤细胞减灭术中仅38%无残留病灶;而在高级别浆液性癌患者中,高达75%部分缓解,在间歇性肿瘤细胞减灭术中75%无残留病灶[20]。Manning-Geist等[21]研究纳入11例接受新辅助化疗的卵巢低级别浆液性癌患者,客观缓解率为9%。本文中6例接受新辅助化疗,1例(16.7%)病情进展,未手术;5例(83.3%)病情缓解并且在间歇性肿瘤细胞减灭术中均达到无残留病灶,结果优于文献报道。考虑原因是团队的手术技能至关重要,以及存在尚未发现的分子生物学差异。因此,若卵巢低级别浆液性癌患者在初始评估时肿瘤负荷高或一般情况差[22],预计无法耐受手术或无法做到满意的减瘤术,可考虑新辅助化疗,方案首选紫杉醇联合卡铂。

内分泌治疗是卵巢低级别浆液性癌的重要治疗手段。约90%卵巢低级别浆液性癌有雌激素受体表达[1,23],是内分泌治疗的分子基础。Gershenson等[24]研究表明,对于Ⅱ～Ⅳ期卵巢低级别浆液性癌患者,在完成初次肿瘤细胞减灭术联合含铂一线化疗后,接受内分泌维持治疗的患者(来曲唑或他莫昔芬)比观察随访的患者获得更长的无进展生存时间(中位PFS,26.4个月 vs 64.9个月,P<0.001)。此研究结果被NCCN指南采纳[25],推荐Ic及以上期别患者考虑一线内分泌维持治疗(2B类证据),可选择的药物包括来曲唑、芳香化酶抑制剂、亮丙瑞林和他莫昔芬。本文中5例患者接受一线内分泌维持治疗,2例为Ⅰc期,1例为Ⅱ期,2例为Ⅲ期,均取得长期生存。内分泌治疗的耐受性好并且有效,相关的临床试验和药物开发是当前的研究热点。

卵巢低级别浆液性癌的复发率约70%～80%[8-9],尚无标准的治疗方案[26]。鉴于化疗相对耐药,当患者存在较长的无疾病生存期、孤立病灶时,可考虑手术,达到无残留病灶患者的生存时间显著优于不满意减瘤患者,而且复发后直接行二次肿瘤细胞减灭术患者的生存时间显著优于复发后先化疗再手术患者[26]。本文中14例(33.3%)出现至少1次复发,复发率低于文献报道,可能原因是I期患者比例较高。第1次复发时71.4%的患者接受二次肿瘤细胞减灭术,无残留病灶率为50.0%,满意减瘤率为90.0%。另外,1例患者在病程中共复发4次,每次复发时均手术并达到无残留病灶,截至最后一次随访,总生存时间为416个月,目前处于无疾病生存状态。表明经选择的复发患者可从二次甚至多次肿瘤细胞减灭术中获益。因此,卵巢低级别浆液性癌患者复发时,应首先评估二次或多次肿瘤细胞减灭术的可行性,并以无残留病灶作为手术目标。

近年低级别浆液性癌的靶向治疗有了重要突破。分子研究发现,卵巢低级别浆液性癌存在KRAS、BRAF和NRAS突变[27],表明MAPK(mitogen-activated protein kinase)通路在低级别浆液性癌的发生发展中有重要地位。MEK位于MAPK通路,近10年开展了多项关于MEK抑制剂用于卵巢低级别浆液性癌的研究。Gershenson等[24]进行的一项2/3期随机临床试验比较了在复发卵巢低级别浆液性癌中MEK抑制剂曲美替尼和其他化疗或内分泌治疗的有效性,曲美替尼组的中位无进展生存时间显著长于其他治疗组(13.0个月 vs 7.2个月,P<0.001)[24]。基于此研究,NCCN指南推荐曲美替尼用于复发性卵巢低级别浆液性癌[25]。关于MEK抑制剂有效性与MAPK通路的突变状态之间的相关性尚存争议,根据目前NCCN指南,用药前不需取得基因检测结果。预期今后的临床工作中,多数卵巢癌患者能接受基因检测,以期得到更精准的靶向治疗。

本研究的局限性:单中心回顾性研究,卵巢低级别浆液性癌发病率低,样本量有限,死亡病例数少,复发病例少,故未能进一步分析与患者生存相关的因素。受经济因素和时代的限制,本文中无曲美替尼治疗的病例,并且仅3例患者行基因检测,无法从分子特征角度与临床诊疗相关性进行分析。

综上所述,卵巢低级别浆液性癌多在中青年时期发病,总体预后好于卵巢高级别浆液性癌。在初治和复发患者中,手术治疗非常重要,应以无残留病灶为目标,年轻I期患者可考虑保留生育功能。尽管化疗相对耐药,当肿瘤负荷高、不适合手术时,也可考虑新辅助化疗。内分泌治疗在卵巢低级别浆液性癌中有重要地位,可用于一线及后线的治疗和维持治疗。MEK抑制剂相关的多项临床研究正在进行,其中曲美替尼已批准用于复发低级别浆液性癌。随着肿瘤分子特征的研究,相信在未来卵巢低级别浆液性癌会有更多的精准治疗选择。