聂青和：长效干扰素治疗慢性乙型肝炎如何追求更高的临床治愈率？

专家简介

聂青和，男，医学博士、博士后，军队文职2级。空军军医大学传染病学教研室教授、博士研究生导师、博士后合作导师。以第一作者发表论文及综述200余篇，其中SCI收录英文论文20余篇（单篇最高影响因子12.59）。主编《感染性腹泻病》（第一版和第二版）、《病毒性肝炎诊断与治疗》、《严重急性呼吸综合征（SARS）基础与临床》专著4部。担任《胃肠病学和肝脏病学杂志》及《实用肝脏病杂志》副主编，《中国实用内科杂志》《肝脏》《临床肝胆病杂志》《传染病信息》等10本期刊编委。现任中华医学会肝脏病学会全国委员，陕西省医学会传染病学分会常委，陕西省医学会临床教育学分会常委及陕西省康复医学会肝病专业委员会副主任委员。

记者：临床工作中，为什么要追求慢性乙型肝炎的临床治愈？

聂青和教授：追求临床治愈，实现安全停药，这是慢性乙型肝炎（慢性乙肝）患者治疗的核心目标，是所有慢性乙肝患者所期望的最佳结果，也是临床医生治疗慢性乙肝的“脱帽”工程。目前，慢性乙肝的治疗药物主要包括核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素-α。根据长期的临床实践经验，仅使用核苷（酸）类似物治疗很难实现临床治愈。与之相比，联合或序贯使用这两类药物可能有助于实现临床治愈。从目前来看，使用长效干扰素是实现临床治愈的主要方式。然而，实现临床治愈并不容易。如何提升治疗效果，采用何种治疗策略来提高临床治愈率，这是国内许多临床医生正在研究和探讨的热点。

记者：慢性乙肝的临床治愈标准是什么？

聂青和教授：慢性乙肝的临床治愈需满足以下4个要求：①乙肝表面抗原转阴，伴或不伴有乙肝表面抗体的出现；②高敏PCR检测HBV DNA水平低于检测下限；③肝功能保持正常；④B超等其他手段检测出的肝组织学没有发现其他病变。

记者：临床工作中，如何追求更高的临床治愈率？

聂青和教授：我以长效干扰素治疗慢性乙肝的临床效果为基点，谈谈四大提高长效干扰素疗效的策略，从而实现更高的临床治愈率。干扰素在慢性乙肝的临床治疗中已经应用了三十多年，已经积累了大量的临床经验。因此，我们根据这些经验提出了四大治疗策略，从而提高患者的临床治愈率。

记者：提高临床治愈率的四大策略是什么？

聂青和教授：提高临床治愈率的四大策略分别是：①延长治疗疗程；②分阶段间歇性治疗（脉冲式治疗）；③持续维持临床治愈状态；④了解长效干扰素的优点/特点。

记者：那么，该如何延长治疗疗程呢？

聂青和教授：长效干扰素治疗慢性乙肝的方式主要有两种：单用干扰素治疗和联合核苷（酸）类药物治疗。在治疗疗程方面，除了常规的48周治疗外，也有将疗程延长至72周、96周甚至120周的情况。一般认为，长效干扰素的疗效与疗程相关，延长疗程可以提高获得临床治愈的可能性。国内也有学者提出通过延长治疗疗程来提高治疗效果。一项国内的研究选择了91例初治的乙肝表面抗原阴性患者接受聚乙二醇干扰素-α治疗，疗程未超过120周。研究结果显示，随着治疗疗程的延长，乙肝表面抗原清除率逐渐提高。治疗48周时乙肝表面抗原的清除率为3.7%，而治疗72周、96周和120周时的清除率分别为6.2%、11.1%和14.8%；这表明在乙肝表面抗原阴性患者中，延长治疗疗程可以提高乙肝表面抗原清除率。越来越多的临床实验研究也证实了延长聚乙二醇干扰素-α疗程更有利于提高临床治愈率。因此，在长效干扰素治疗过程中，如果患者符合各方面条件且愿意延长疗程，可以适当延长长效干扰素治疗，以追求更高的临床治愈率。当然，如果能在有限的疗程内，例如48周，甚至24周内实现临床治愈，则无需盲目延长疗程。

记者：那么，又该如何分阶段间歇性治疗（脉冲式治疗）呢？

聂青和教授：延长长效干扰素治疗疗程可以提升临床治愈率，但这并不意味着需要无限制地延长疗程。相反，分阶段治疗但延长治疗总疗程可能是一个更好的策略。简单来说，分阶段治疗就是采用“治疗—间歇停止—再治疗”的策略。在干扰素治疗过程中，患者可以暂停治疗一段时间，以便恢复机体对干扰素的敏感性以及减少不良反应的影响，从而在接下来的治疗中获得更好的疗效。

每次间歇的时间应根据患者的具体情况而确定，通常情况下为6个月。值得注意的是，在停用干扰素期间，患者仍需继续服用核苷（酸）类药物，以持续控制体内HBV DNA水平，并更好地辅助特异性免疫重建。这种分阶段的间歇性治疗方法在临床中也被称为“间断性治疗”或“脉冲式治疗”，但严格地来讲，二者也有区别。脉冲式治疗指的是每次阶段性治疗的时间和间歇的时间都是固定的，而间歇性治疗则根据患者的具体情况来确定治疗时间和间歇时间，灵活性较高，脉冲式治疗在临床上应用较多。总之，分阶段的间歇性治疗就像是跑马拉松，需要根据自己的体力状况适时休息和补充能量。在实际治疗中，是否需要采用间歇性治疗或脉冲式治疗应在医生的指导下进行。

我们的临床经验认为，对于使用长效干扰素治疗乙肝e抗原阳性的慢性乙肝患者来讲，脉冲式治疗更为适合，能实现更高的临床治愈率。

记者：请问，又该如何持续维持慢性乙肝患者的临床治愈状态呢？

聂青和教授：对于已经获得临床治愈的患者来说，最担心的问题莫过于复发。从目前的研究来看，实现临床治愈后的复发几率较低，尽管这种情况会出现，但只要及时重启抗病毒治疗，病情就能得到有效控制。从慢性乙肝“珠峰工程”项目的数据来看，入组患者清除乙肝表面抗原后，再巩固治疗12至24周，停药后随访24周，91%以上的患者可以维持乙肝表面抗原清除状态。

此外，乙肝表面抗体水平越高，复发几率就越低。国内临床研究表明，乙肝表面抗体小于100 mIU/mL的患者，其复发率为21.1%，而乙肝表面抗体超过（含）100 mIU/mL的患者，其复发率为4.3%，这也进一步证实了乙肝表面抗体的重要性。另一项国内研究显示，乙肝表面抗体大于2 log（即100 mIU/mL）的患者中，81.3%可以获得持久性的完全治愈。多因素逻辑回归分析显示，乙肝表面抗原阴性的患者巩固治疗未超过12周及乙肝表面抗体低于基线水平是乙肝表面抗原复阳的独立预测因素。

对于乙肝表面抗原阳性的患者的研究分析显示，巩固治疗是维持临床治愈的独立预测因素。巩固治疗有两方面的作用：一是能够持续维持临床治愈状态；二是可以提高乙肝表面抗体的产生率。另有研究发现，停药时乙肝e抗原阳性是其复阳的独立预测因素，也印证了之前得出的结论，临床治疗过程中，应在追求获得乙肝e抗原血清学转换的免疫控制状态基础上，进一步追求乙肝表面抗原清除，也就是我们常说的慢性乙肝抗病毒治疗三大目标：第一目标是HBV DNA转阴；第二目标是乙肝e抗原转阴/血清学转换；第三目标（最高目标）是乙肝表面抗原清除/血清学转换。

经长效干扰素治疗实现乙肝表面抗原清除后，长期随访发现，绝大多数患者的HBV DNA、乙肝表面抗原水平仍保持不可测。国内学者研究纳入了2001年至2017年长效干扰素或长效干扰素联合核苷（酸）类似物治疗实现乙肝表面抗原清除、伴或不伴乙肝表面抗原血清学转换的238例患者，研究发现90%以上的患者维持了乙肝表面抗原、HBV DNA水平不可测状态（高敏PCR检测）。

目前认为，获得临床治愈后要想降低慢性乙肝复发率，需要在实现临床治愈后进行一段时间的巩固治疗，通过巩固治疗刺激表面抗体再生，以减少复发风险。如果巩固治疗后表面抗体没有升高，可以考虑注射乙肝疫苗来提升乙肝表面抗体的水平。乙肝疫苗注射剂量最好选择60毫克每支，每月注射一次，注射3支后可以复查相关指标。

记者：可以请您再谈谈长效干扰素的优点/特点吗？

聂青和教授：临床医生向慢性乙肝患者介绍长效干扰素的优点/特点，帮助患者解决、处理使用干扰素的副作用，医生与患者间相互理解和配合，对患者进行心理疏导，增强患者使用干扰素的信心，使干扰素治疗得以全程进行，让更多患者受益，这也是提高临床治愈率的重要措施之一。

长效干扰素的优点/特点概括如下：（1）在抗病毒机制方面，干扰素发挥的作用更加全面，它可以降低肝硬化、肝细胞癌的发病率和肝脏相关死亡率，还可以抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，这也是其预防肝细胞癌的机制之一；（2）可以显著降低乙肝病毒相关的肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌、肝移植等不良结局和死亡的发生率；（3）相比单一核苷（酸）类药物疗法，使用或联合长效干扰素治疗后，乙肝表面抗原清除率更高。

长效干扰素的优势在于它比较全能——既可以抑制病毒，又可以增强清除病毒的免疫功能。部分患者接受长效干扰素治疗后可以实现乙肝表面抗原持续消失，达到临床治愈的目标。

总之，慢性乙肝患者的治疗不要仅满足于乙肝表面抗原血清学转换，还要考虑到乙肝表面抗原转换后的持续效果，以上四大治疗策略可以提高长效干扰素的疗效，实现更高的临床治愈率。

（本文编辑 "任美琪）