铁死亡相关机制及其在肿瘤治疗中的应用

摘要：铁死亡是一种依赖于铁和活性氧的调节性细胞死亡方式，主要特征是细胞内脂质过氧化物堆积，与细胞凋亡、坏死和自噬不同。研究发现，铁死亡与肿瘤发生发展密切相关，可以通过诱导肿瘤细胞铁死亡来提高治疗药物对肿瘤的抑制效果。本文就铁死亡的发生机制以及铁死亡与肿瘤相关研究的最新进展进行总结，以期为深入理解铁死亡与肿瘤之间的作用机制提供参考，并为肿瘤治疗策略提供新的思路和潜在靶点。

关键词：铁死亡；肿瘤细胞；机制；应用

中图分类号： R114" 文献标识码： A" 文章编号：1000-503X（2024）05-0732-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15881

Ferroptosis：Mechanisms and Application in Tumor Treatment

SHAO Shihan QIU Shuting LI Yu ZHANG Yingying CAO Yuejia DI Chunhong TAN Xiaohua1

1School of Public Health，Hangzhou Normal University，Hangzhou 31112 China

2Department of Clinical Laboratory，Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University，Hangzhou 310015，China

Corresponding author：TAN Xiaohua Tel：13989864087，E-mail：xiaohuatan@hznu.edu.cn

ABSTRACT：Ferroptosis is a form of regulated cell death that depends on iron and reactive oxygen species.Different from apoptosis，necrosis，and autophagy，ferroptosis is characterized by the accumulation of lipid peroxides in cells.Studies have discovered that ferroptosis is closely associated with the occurrence and development of tumors and inducing ferroptosis in tumor cells can enhance the therapeutic effects of drugs on tumors.This article summarizes the latest research progress in ferroptosis regarding its mechanisms and associations with tumors，aiming to provide a reference for further understanding the interaction mechanisms between ferroptosis and tumors and offering new insights and targets for the treatment of tumors.

Key words：ferroptosis；tumor cells；mechanism；application

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：732-739

癌症是全球范围内亟待解决的公共卫生难题，严重威胁人类的生命健康［1-2］。近年研究发现，铁死亡与肿瘤发生发展密切相关。铁死亡是一种不同于细胞凋亡、坏死和自噬等的调节性细胞死亡方式，主要特征是细胞内脂质过氧化物堆积［3］。靶向铁死亡相关通路可以有效抑制肿瘤的进展，有望成为治疗肿瘤的新途径。本文对铁死亡的发生机制以及铁死亡与肿瘤相关研究的最新进展进行总结，以期为深入理解铁死亡与肿瘤之间的作用机制提供参考，并为肿瘤治疗策略提供新的思路和潜在靶点。

1 铁死亡概念

2012年Dixon等［4］首次提出铁死亡的概念，其是一种由铁依赖的脂质过氧化物过量积累引起的调节性细胞死亡方式。铁死亡在细胞形态和功能上明显不同于坏死性凋亡、细胞凋亡、细胞焦亡和自噬，它缺乏典型坏死的形态学特征，如细胞器肿胀和细胞膜破裂；也不具有传统细胞凋亡的改变，如细胞皱缩、染色质凝聚、核仁消失、凋亡小体的形成和细胞骨架的分解；与细胞焦亡不同，铁死亡不会形成炎症小体；与自噬过程相反，铁死亡不会形成经典的封闭双层膜结构的自噬体［4-6］。

1.1 形态特点

在形态学上，铁死亡主要发生在线粒体中，表现为线粒体明显萎缩、双层膜密度增加、外膜破裂以及线粒体嵴减少或消失［4，7］，但细胞膜保持完整，细胞核大小正常，染色质无凝聚［4，8-9］。

1.2 生化特征

铁死亡主要生化特征是细胞内氧化还原稳态的失衡和脂质过氧化物的堆积。细胞内谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭和/或谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性降低，脂质过氧化物不能通过GPX4催化还原为脂质醇而降低毒性；Fe2+以芬顿反应方式氧化脂质，导致脂质过氧化物积累，产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），增加细胞的氧化损伤，导致铁死亡［4，7，9］。丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）是脂质过氧化的主要副产物，可作为检测脂质过氧化程度的关键指标［10］。

1.3 遗传特征

从遗传学上讲，铁死亡是由多个基因调控的生物学过程。Dixon等［4］通过定制阵列短发夹RNA文库干扰线粒体基因，发现6个高置信度基因在发生铁死亡时有显著变化。一些参与脂质代谢的基因也被认为是铁死亡的生物标志物，例如前列腺素过氧化物合酶2是前列腺素生物合成的关键酶［11］，长链脂酰辅酶A合成酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4）是一种增强膜磷脂中多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）含量的酶，磷脂易发生氧化反应导致铁死亡［12］。

2 铁死亡相关分子机制

2.1 铁过载与铁死亡

铁是生物体中不可或缺的重要元素，对于维持正常细胞稳态至关重要。它在许多生化过程中扮演着辅助因子的角色，并参与了多个生理过程，包括氧运输、电子传递、DNA合成和细胞增殖所需的酶促反应等［13］。铁离子一般以亚铁（Fe2+）或三价铁（Fe3+）的氧化形式存在，缺铁会导致细胞生长停滞和死亡，而铁过量或游离活性铁具有毒性［14］。研究发现，在铁过量的情况下，游离铁会通过钙通道进入心肌细胞，增加ROS水平，诱发铁超负荷心肌病［15］。另有研究证实，心肌细胞中过量的铁可通过细胞膜中磷脂过氧化物（phospholipid hydroperoxides，PLOOH）的积累进而诱导铁死亡［16］。

过量的铁可通过两种机制促进脂质过氧化的积累：一种是通过铁依赖的芬顿反应促进ROS过量产生，促进脂质过氧化物的生成；另一种是通过激活铁依赖的酶，如脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）和细胞色素P450还原酶（cytochrome P450 reductase，POR）。LOX作为一种含铁酶，可以促进脂质过氧化物的生成，从而诱发铁死亡［17-18］。POR介导脂质过氧化的具体机制目前尚不清楚，但有研究表明POR可能会促进Fe2+和Fe3+之间的循环转化［19-20］。因此，使用铁螯合剂（去铁胺）［21］和抗氧化剂（α-生育酚、丁基化羟基甲苯和β-胡萝卜素）［22］可以有效减少细胞内游离铁，抑制铁死亡。

2.2 脂质过氧化与铁死亡

PUFA是膜脂质过氧化的主要底物，其丰度和定位决定细胞中发生的脂质过氧化程度，从而影响铁死亡的严重性。游离PUFA必须酯化成磷脂并通过ROS氧化为脂质过氧化物，才能传递铁死亡信号，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和肾上腺酸（adrenic acid，AdA）最容易发生过氧化，破坏脂质双层从而影响细胞膜的功能。脂质组学研究表明，含有AA或AdA的磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）是诱导细胞铁死亡的关键磷脂。

ACSL4和溶血磷脂酰基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase" LPCAT3）是参与PE生物合成和重塑的两种关键酶［23］，影响PUFA的跨膜特性。ACSL4可导致细胞膜中PUFA的富集，催化游离的AA/AdA与辅酶（coenzyme，Co）A发生反应，形成AA/AdA-CoA［24］。LPCAT3促进PUFA与磷脂结合，催化AA/AdA-CoA和膜PE的生物合成，形成AA/AdA-PE，最后由LOX催化氧化为脂质过氧化物。因此，抑制ACSL4和LPCAT3会耗尽脂质过氧化的底物，在一定程度上抑制铁死亡［1 5］；而补充AA/AdA或其他PUFA会增加细胞铁死亡的敏感性。在LOX催化下，PUFA-PE作为铁死亡信号，进一步发挥氧化作用，并最终诱导铁死亡。氧化攻击作用于AA/AdA-PE，而不是通过预氧化的游离脂肪酸重新酯化成磷脂，仅外源的AA/AdA-PE-OOH才会导致细胞铁死亡［18］。

减少细胞内LOX的含量能够抑制PUFA的堆积，进而抑制铁死亡。不同的LOX在介导脂质过氧化反应以及产生AA/AdA-PE-OOH的过程中，具有环境依赖性作用。在不同肿瘤细胞中发挥主要作用的LOX亚型也不同，ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B诱导BJeLR、HT1080和PANC1等肿瘤细胞系发生铁死亡［18，26-27］，而ALOX15和ALOX12在非小细胞肺癌H1299细胞中通过p53通路诱导铁死亡［28］。

2.3 抗氧化防御与铁死亡

发生铁死亡的细胞具有多重维度的抗氧化保护机制，形成一个全面的抗氧化防御网络，包括过氧化物还原酶家族［29］，硫氧还蛋白［30］等抗氧化蛋白以及多种信号通路。氧化损伤和抗氧化保护的平衡是调控铁死亡机制的核心。

2.3.1 溶质载体家族7成员11/GSH/GPX4途径

Xc-系统是存在于细胞膜上的Na+依赖性胱氨酸-谷氨酸逆向转运体，广泛分布于磷脂双分子层中。胱氨酸和谷氨酸通过Xc-系统以1∶1的比例交换进出细胞，进入细胞的胱氨酸被还原为半胱氨酸，生成GSH，GPX4将GSH转化为氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG），并将PLOOH还原为相应的磷脂醇，抑制GPX4活性会导致脂质过氧化物的积累，造成铁死亡。Xc-系统由溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 1 SLC7A11）和溶质载体家族3成员2（solute carrier family 3 member" SLC3A2）两个亚基组成，其中SLC7A11的功能是导入胱氨酸［31］。SLC7A11的表达或活性受多种因素调节，如核因子E2相关因子2 （nuclear factor-erythroid 2-related factor" Nrf2）的正调控［32］和p53的负调控［33］。Xc-系统抑制剂如Erastin、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SAS）、索拉非尼（sorafenib，SRF）等可诱导铁死亡［34］。

GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合形成的活性三肽，作为重要的抗氧化剂，可以用于治疗肝脏疾病、肿瘤、白内障和衰老等疾病，抑制GSH合成和利用是诱导铁死亡的经典方法［19］。丁硫氨酸硫酸亚胺通过抑制谷氨酸-半胱氨酸连接酶引起铁死亡［35］。

GPX4的表达或活性受硒和GSH的调控，硒可以通过硒半胱氨酸残基提高GPX4的抗铁死亡能力，在转录水平上，硒通过转录因子AP-2和特异性蛋白1诱导GPX4表达上调，可预防与铁死亡相关的脑出血［36］。GPX4的主要抑制剂RSL3、FIN56和DP12等可诱导铁死亡［4］。

2.3.2 铁死亡抑制蛋白1/CoQ途径

为了探寻不依赖SLC7A11/GSH/GPX4途径的铁死亡抑制因子，Doll等［37］从MCF7抗铁细胞系中生成一个互补DNA表达库，利用单细胞克隆测序技术从GPX4缺失细胞中筛选抗铁死亡的基因，发现黄素蛋白凋亡诱导因子线粒体相关2过表达可以显著减弱抑制GPX4诱导的铁死亡，并将其更名为铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein" FSP1）［38］。研究发现FSP1作为一种新型铁死亡抑制因子，通过GPX4非依赖性机制发挥其作用。FSP1是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的依赖性氧化还原酶，可将CoQ10转化为还原型CoQ10（CoQ10-H2），通过抗氧化作用清除自由基以阻止脂质过氧化反应，从而抑制铁死亡［39］。最新研究表明，与靶向FSP1抑制剂iFSP1不同，小分子化合物icFSP1不是通过竞争性抑制酶活性，而是通过促使FSP1在细胞膜中重新定位和形成FSP1凝聚体的方式诱导铁死亡［40］。

2.3.3 三磷酸鸟苷环化水解酶1/四氢生物蝶呤途径

四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）具有抗氧化特性［41］，是产生一氧化氮、神经递质和芳香族氨基酸的重要辅助因子［42-43］。三磷酸鸟苷环化水解酶1（GTP cyclohydrolase" GCH1）是催化BH4合成的限速酶。Kraft等［44］发现GCH1过表达会选择性阻止脂质过氧化过程，从而抑制铁死亡，其对铁死亡的保护机制与已知的铁死亡其他途径无直接关联。此外，过表达GCH1的细胞似乎富含CoQ10，这也增强了GCH1调节铁死亡的敏感性。在铁死亡诱导剂处理的细胞中添加BH2或BH4，由于其潜在的抗氧化清除活性，可以抑制铁死亡［44-45］。

2.3.4 二氢乳清酸脱氢酶/CoQ途径

线粒体是细胞内必不可少的代谢细胞器，通过提供能量和其他代谢中间体来维持细胞的正常生长与功能。最新研究结果揭示了二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorate dehydrogenase，DHODH）在介导线粒体铁死亡防御机制中的关键作用，并提出了一种靶向铁死亡的癌症治疗策略［46］。DHODH是一种线粒体酶，对线粒体脂质过氧化和铁死亡的调节依赖于CoQ10，其可将二氢乳清酸（DHODH底物）氧化为乳清酸，同时将CoQ10还原为CoQ10-H 这两个过程都发生在线粒体内膜上［47］。抑制DHODH可以显著增加GPX4低表达癌细胞的线粒体脂质过氧化水平和诱导铁死亡，但在GPX4高表达癌细胞中仅增加对铁死亡的敏感性［39，46，48］。

总之，FSP1/CoQ、GCH1/BH4和DHODH/CoQ途径都是独立于SLC7A11/GSH/GPX4经典途径之外的，但目前针对这3条途径的研究相对较少，还有待进一步探索。

3 铁死亡与肿瘤细胞

研究发现，多种恶性肿瘤细胞对铁死亡化学诱导剂所触发的铁死亡高度敏感［8，49］。肿瘤细胞通常对铁的需求更高，更容易受到铁死亡的影响。越来越多的证据表明铁死亡在肿瘤发生和治疗中的机制复杂，总结铁死亡对肿瘤的影响可为肿瘤治疗提供新的潜在靶点。

3.1 铁死亡影响肿瘤的发生和发展

细胞生长和发育的全过程都会发生细胞分裂和细胞死亡，肿瘤细胞的特点是两者的异常调节，导致不受控制的增殖和复制［50］。研究表明，肿瘤转移过程中调节性细胞死亡受到抑制，而局部或全身治疗引起的细胞死亡可有效抑制肿瘤转移［51］。

研究显示，铁死亡在不同肿瘤细胞模型中可能抑制或促进肿瘤发生。在胰腺导管腺癌模型中，半胱氨酸耗竭可以诱导KRAS/p53突变小鼠的铁死亡，从而抑制肿瘤生长［52］。然而，铁死亡介导的KRASG12D蛋白通过维持肿瘤细胞的炎症微环境促进肿瘤进展，且KRASG12D的表达水平与胰腺癌患者的不良生存率相关［53］。有研究显示GPX4抑制剂的敏感性因癌细胞系的不同而有差别，GPX4的高表达水平与乳腺癌患者的预后呈负相关，但在胰腺癌患者中具有良好的生存结果［54］，因此，肿瘤细胞对铁死亡的敏感性或耐药性依赖于其特定的遗传背景或其他潜在机制。

3.2 铁死亡在肿瘤治疗中的应用

3.2.1 化疗与铁死亡

化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法，但肿瘤耐药问题严重影响疗效。SRF是治疗晚期肝细胞癌的一线药物，但耐药性限制了其应用。金属硫蛋白-IG（metallothionein-IG，MT-IG）在氧化应激中发挥作用，MT-IG可抑制SRF诱导的铁死亡，且Nrf2的激活对SRF诱导MT-IG的表达至关重要，因此，激活Nrf2和MT-IG会减弱SRF耐药性［55-56］。SAS作为Xc-系统抑制剂可诱导铁死亡，有助于癌症治疗。在头颈肿瘤中，抑制CDGSH铁硫结构域2可增加线粒体Fe2+和ROS积累，使肿瘤细胞更易受到SAS诱导的铁死亡影响［57］。此外，SAS能使顺铂耐药的头颈肿瘤细胞对顺铂敏感。铁死亡可增强化疗药物对化疗耐药肿瘤细胞的毒性效应，提高癌症对放疗的敏感性［58］。

3.2.2 免疫疗法与铁死亡

免疫疗法通过活化免疫系统和增强自我抗癌能力实现抗肿瘤效果。研究发现，免疫疗法激活的CD8+ T细胞能增强肿瘤细胞中的铁死亡特异性脂质过氧化，而铁死亡的增加又有助于免疫疗法的抗肿瘤疗效。CD8+ T细胞通过分泌干扰素γ和抑制细胞膜上的Xc-系统来诱导肿瘤细胞的铁死亡［59］。此外，在小鼠B16F10肿瘤模型中，放疗、免疫疗法或联合治疗均可控制肿瘤生长，但双重治疗效果优于单一疗法，显示出更强的抗肿瘤效果［60］。

3.2.3 放疗与铁死亡

放疗通过电离辐射产生ROS和自由基破坏化学键，导致DNA损伤，从而发挥疗效。缺氧微环境是实体恶性肿瘤的重要特征，缺氧导致的辐射抗性是其放疗效果不佳的主要原因［61-62］，此外，缺氧引起的缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）上调和抗氧化系统活性增强也是耐辐射的重要因素［63-64］。HIF-1α介导的铁死亡抑制与缺氧肿瘤的不良预后和治疗耐受性密切相关［65］。因此，调节铁死亡以降低HIF-1α诱导的辐射抗性可能是一个有效策略。放疗显著增加肿瘤细胞和样本中的MDA和4-HNE含量，表明放疗可诱导脂质过氧化，引发铁死亡，辐照细胞会使铁死亡标志基因前列腺素过氧化物合酶2表达增加，并伴随线粒体收缩和膜密度增加等形态特征变化［66］。全乳铁蛋白能下调HIF-1α的表达，改善皮下乳腺癌的缺氧微环境，并促进辐照诱导的DNA损伤，从而提高乳腺癌放疗效果［67］。在临床上，放疗通常结合化疗、靶向治疗或免疫治疗，以增强对肿瘤细胞的清除效果。

3.2.4 中医疗法与铁死亡

中药具有多靶点、多通道、结构稳定、安全性高等优点，许多基于中药的天然分子（青蒿素、黄芩素和丹参）可通过干预铁死亡进行抗肿瘤治疗［68］。青蒿素的衍生物双氢青蒿素可通过激活未折叠蛋白反应并上调特异性γ-谷氨酰环基转移酶1的表达，诱导原发性肝癌的铁死亡［68］。因此，中药可能通过调节铁死亡相关途径发挥独特作用，为肿瘤治疗提供新思路。

3.2.5 纳米医学与铁死亡

纳米材料具备促进药物溶解、改善吸收和精准靶向等优势，将其与铁死亡结合用于癌症治疗展现出广阔前景。Guan等［69］基于超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide，SPIO）构建SRF@MPDA-SPIO纳米颗粒，具有诱导铁死亡和光热疗法（photothermal therapy，PTT）的功能，SPIO作为铁死亡的铁来源，SRF能以低铁剂量诱导癌细胞发生铁死亡；同时，介孔聚多巴胺纳米粒子在激光发射下形成的热量可与铁跃迁效应协同作用，形成自适应PTT，该系统具有良好生物相容性，相较简单的铁死亡治疗策略更为先进。

4 总结与展望

靶向细胞死亡机制是常用的癌症治疗策略，铁死亡被视为关键环节，调节铁死亡可能提高抗癌疗效，展现出巨大的应用潜力。然而，现阶段仍面临许多挑战，如不同肿瘤治疗方法与铁死亡的关系尚不清楚、难以确定铁死亡诱导剂对不同类型肿瘤的反应等，因此，需要明确可能从铁死亡治疗中受益的目标人群，并深入探讨铁死亡和耐药性的相关机制。从毒性角度考虑，铁死亡抑制剂是否能够保护非恶性细胞免受癌症治疗损伤，需更多体内研究来验证其安全性和有效性，以便选择合适的铁死亡诱导剂。此外，在临床肿瘤治疗时，经常需要联合用药，但很多药物间的拮抗或协同作用尚不明确，仍需大量理论研究支撑，以便全面评估治疗策略。因此，未来研究的关键在于更高效且特异地调控肿瘤细胞的铁死亡过程，以期实现肿瘤患者的精准治疗。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 邵诗涵：提出研究方向、查找文献、设计论文框架、文章撰写和修订论文；邱暑婷、李愉：进行文献查找、采集整理数据；张盈盈、曹月佳：参与设计论文框架、查找文献；狄春红、谭晓华：提供技术和材料支持、指导性支持

参 考 文 献

［1］Torre LA，Siegel RL，Ward EM，et al.Global cancer incidence and mortality rates and trends-an update[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2016，25（1）：16-27.DOI：10.1158/1055-9965.EPI-15-0578.

［2］Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020：globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，202 71（3）：209-249.DOI：10.3322/caac.21660.

［3］Tang D，Kang R，Berghe TV，et al.The molecular machinery of regulated cell death[J].Cell Res，2019，29（5）：347-364.DOI：10.1038/s41422-019-0164-5.

［4］Dixon SJ，Lemberg KM，Lamprecht MR，et al.Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell，201 149（5）：1060-1072.DOI：10.1016/j.cell.2012.03.042.

［5］Xie Y，Hou W，Song X，et al.Ferroptosis：process and function[J].Cell Death Differ，2016，23（3）：369-379.DOI：10.1038/cdd.2015.158.

［6］Green DR.The coming decade of cell death research：five riddles[J].Cell，2019，177（5）：1094-1107.DOI：10.1016/j.cell.2019.04.024.

［7］Yang WS，Stockwell BR.Synthetic lethal screening identifies compounds activating iron-dependent，nonapoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells[J].Chem Biol，2008，15（3）：234-245.DOI：10.1016/j.chembiol.2008.02.010.

［8］Yagoda N，von Rechenberg M，Zaganjor E，et al.RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels[J].Nature，2007，447（7146）：864-868.DOI：10.1038/nature05859.

［9］Friedmann Angeli JP，Schneider M，Proneth B，et al.Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice[J].Nat Cell Biol，2014，16（12）：1180-1191.DOI：10.1038/ncb3064.

［10］Su LJ，Zhang JH，Gomez H，et al.Reactive oxygen species-induced lipid peroxidation in apoptosis，autophagy，and ferroptosis[J].Oxid Med Cell Longev，2019，2019：5080843.DOI：10.1155/2019/5080843.

［11］Kagan VE，Mao G，Qu F，et al.Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis[J].Nat Chem Biol，2017，13（1）：81-90.DOI：10.1038/nchembio.2238.

［12］Doll S，Proneth B，Tyurina YY，et al.ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition[J].Nat Chem Biol，2017，13（1）：91-98.DOI：10.1038/nchembio.2239.

［13］Pantopoulos K，Porwal SK，Tartakoff A，et al.Mechanisms of mammalian iron homeostasis[J].Biochemistry，201 51（29）：5705-5724.DOI：10.1021/bi300752r.

［14］Muckenthaler MU，Galy B，Hentze MW.Systemic iron homeostasis and the iron-responsive element/iron-regulatory protein （IRE/IRP） regulatory network[J].Annu Rev Nutr，2008，28：197-213.DOI：10.1146/annurev.nutr.28.061807.155521.

［15］Gordan R，Wongjaikam S，Gwathmey JK，et al.Involvement of cytosolic and mitochondrial iron in iron overload cardiomyopathy：an update[J].Heart Fail Rev，2018，23（5）：801-816.DOI：10.1007/s10741-018-9700-5.

［16］Fang X，Wang H，Han D，et al.Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2019，116（7）：2672-2680.DOI：10.1073/pnas.1821022116.

［17］Stockwell BR，Friedmann Angeli JP，Bayir H，et al.Ferroptosis：a regulated cell death nexus linking metabolism，redox biology，and disease[J].Cell，2017，171（2）：273-285.DOI：10.1016/j.cell.2017.09.021.

［18］Yang WS，Kim KJ，Gaschler MM，et al.Peroxidation of polyunsaturated fatty acids by lipoxygenases drives ferroptosis[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2016，113（34）：E4966-E4975.DOI：10.1073/pnas.1603244113.

［19］Kuang F，Liu J，Tang D，et al.Oxidative damage and antioxidant defense in ferroptosis[J].Front Cell Dev Biol，2020，8：586578.DOI：10.3389/fcell.2020.586578.

［20］Zou Y，Li H，Graham ET，et al.Cytochrome P450 oxidoreductase contributes to phospholipid peroxidation in ferroptosis[J].Nat Chem Biol，2020，16（3）：302-309.DOI：10.1038/s41589-020-0472-6.

［21］Imoto S，Kono M，Suzuki T，et al.Haemin-induced cell death in human monocytic cells is consistent with ferroptosis[J].Transfus Apher Sci，2018，57（4）：524-531.DOI：10.1016/j.transci.2018.05.028.

［22］Kajarabille N，Latunde-Dada GO.Programmed cell-death by ferroptosis：antioxidants as mitigators[J].Int J Mol Sci，2019，20（19）：4968.DOI：10.3390/ijms20194968.

［23］Yang Y，Zhu T，Wang X，et al.ACSL3 and ACSL4，distinct roles in ferroptosis and cancers[J].Cancers （Basel），202 14（23）：5896.DOI：10.3390/cancers14235896.

［24］Magtanong L，Ko PJ，To M，et al.Exogenous monounsaturated fatty acids promote a ferroptosis-resistant cell state[J].Cell Chem Biol，2019，26（3）：420-432.DOI：10.1016/j.chembiol.2018.11.016.

［25］Dixon SJ，Winter GE，Musavi LS，et al.Human haploid cell genetics reveals roles for lipid metabolism genes in nonapoptotic cell death[J].ACS Chem Biol，2015，10（7）：1604-1609.DOI：10.1021/acschembio.5b00245.

［26］Wenzel SE，Tyurina YY，Zhao J，et al.PEBP1 wardens ferroptosis by enabling lipoxygenase generation of lipid death signals[J].Cell，2017，171（3）：628-641.DOI：10.1016/j.cell.2017.09.044.

［27］Lin Q，Li S，Jiang N，et al.Inhibiting NLRP3 inflammasome attenuates apoptosis in contrast-induced acute kidney injury through the upregulation of HIF1A and BNIP3-mediated mitophagy[J].Autophagy，202 17（10）：2975-2990.DOI：10.1080/15548627.2020.1848971.

［28］Chu B，Kon N，Chen D，et al.ALOX12 is required for p53-mediated tumour suppression through a distinct ferroptosis pathway[J].Nat Cell Biol，2019，21（5）：579-591.DOI：10.1038/s41556-019-0305-6.

［29］Hall A，Nelson K，Poole LB，et al.Structure-based insights into the catalytic power and conformational dexterity of peroxiredoxins[J].Antioxid Redox Signal，201 15（3）：795-815.DOI：10.1089/ars.2010.3624.

［30］Llabani E，Hicklin RW，Lee HY，et al.Diverse compounds from pleuromutilin lead to a thioredoxin inhibitor and inducer of ferroptosis[J].Nat Chem，2019，11（6）：521-532.DOI：10.1038/s41557-019-0261-6.

［31］Koppula P，Zhuang L，Gan B.Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer：ferroptosis，nutrient dependency，and cancer therapy[J].Protein Cell，202 12（8）：599-620.DOI：10.1007/s13238-020-00789-5.

［32］Chen D，Tavana O，Chu B，et al.Nrf2 is a major target of ARF in p53-independent tumor suppression[J].Mol Cell，2017，68（1）：224-232.DOI：10.1016/j.molcel.2017.09.009.

［33］Jiang L，Kon N，Li T，et al.Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression[J].Nature，2015，520（7545）：57-62.DOI：10.1038/nature14344.

［34］Conrad M，Pratt DA.The chemical basis of ferroptosis[J].Nat Chem Biol，2019，15（12）：1137-1147.DOI：10.1038/s41589-019-0408-1.

［35］Yang WS，SriRamaratnam R，Welsch ME，et al.Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4[J].Cell，2014，156（1-2）：317-331.DOI：10.1016/j.cell.2013.12.010.

［36］Tang D，Chen X，Kang R，et al.Ferroptosis：molecular mechanisms and health implications[J].Cell Res，202 31（2）：107-125.DOI：10.1038/s41422-020-00441-1.

［37］Doll S，Freitas FP，Shah R，et al.FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor[J].Nature，2019，575（7784）：693-698.DOI：10.1038/s41586-019-1707-0.

［38］Ohiro Y，Garkavtsev I，Kobayashi S，et al.A novel p53-inducible apoptogenic gene，PRG encodes a homologue of the apoptosis-inducing factor （AIF）[J].FEBS Lett，200 524（1-3）：163-171.DOI：10.1016/s0014-5793（02）03049-1.

［39］Gao M，Fan K，Chen Y，et al.Understanding the mechanistic regulation of ferroptosis in cancer：the gene matters[J].J Genet Genomics，202 49（10）：913-926.DOI：10.1016/j.jgg.2022.06.002.

［40］Nakamura T，Hipp C，Santos Dias Mourao A，et al.Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis[J].Nature，202 619（7969）：371-377.DOI：10.1038/s41586-023-06255-6.

［41］Kojima S，Ona S，Iizuka I，et al.Antioxidative activity of 5，6，7，8-tetrahydrobiopterin and its inhibitory effect on paraquat-induced cell toxicity in cultured rat hepatocytes[J].Free Radic Res，1995，23（5）：419-430.DOI：10.3109/10715769509065263.

［42］Borgese N，Aggujaro D，Carrera P，et al.A role for N-myristoylation in protein targeting：NADH-cytochrome b5 reductase requires myristic acid for association with outer mitochondrial but not ER membranes[J].J Cell Biol，1996，135（6 Pt 1）：1501-1513.DOI：10.1083/jcb.135.6.1501.

［43］Marshall KR，Gong M，Wodke L，et al.The human apoptosis-inducing protein AMID is an oxidoreductase with a modified flavin cofactor and DNA binding activity[J].J Biol Chem，2005，280（35）：30735-30740.DOI：10.1074/jbc.M414018200.

［44］Kraft VAN，Bezjian CT，Pfeiffer S，et al.GTP cyclohydrolase 1/tetrahydrobiopterin counteract ferroptosis through lipid remodeling[J].ACS Cent Sci，2020，6（1）：41-53.DOI：10.1021/acscentsci.9b01063.

［45］Soula M，Weber RA，Zilka O，et al.Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to canonical ferroptosis inducers[J].Nat Chem Biol，2020，16（12）：1351-1360.DOI：10.1038/s41589-020-0613-y.

［46］Mao C，Liu X，Zhang Y，et al.DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer[J].Nature，202 593（7860）：586-590.DOI：10.1038/s41586-021-03539-7.

［47］Zhou Y，Tao L，Zhou X，et al.DHODH and cancer：promising prospects to be explored[J].Cancer Metab，202 9（1）：22.DOI：10.1186/s40170-021-00250-z.

［48］Yang L，Cao LM，Zhang XJ，et al.Targeting ferroptosis as a vulnerability in pulmonary diseases[J].Cell Death Dis，202 13（7）：649.DOI：10.1038/s41419-022-05070-7.

［49］Dolma S，Lessnick SL，Hahn WC，et al.Identification of genotype-selective antitumor agents using synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor cells[J].Cancer Cell，200 3（3）：285-296.DOI：10.1016/s1535-6108（03）00050-3.

［50］Loftus LV，Amend SR，Pienta KJ.Interplay between cell death and cell proliferation reveals new strategies for cancer therapy[J].Int J Mol Sci，202 23（9）：4723.DOI：10.3390/ijms23094723.

［51］Tong X，Tang R，Xiao M，et al.Targeting cell death pathways for cancer therapy：recent developments in necroptosis，pyroptosis，ferroptosis，and cuproptosis research[J].J Hematol Oncol，202 15（1）：174.DOI：10.1186/s13045-022-01392-3.

［52］Badgley MA，Kremer DM，Maurer HC，et al.Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice[J].Science，2020，368（6486）：85-89.DOI：10.1126/science.aaw9872.

［53］Dai E，Han L，Liu J，et al.Autophagy-dependent ferroptosis drives tumor-associated macrophage polarization via release and uptake of oncogenic KRAS protein[J].Autophagy，2020，16（11）：2069-2083.DOI：10.1080/15548627.2020.1714209.

［54］Dai E，Han L，Liu J，et al.Ferroptotic damage promotes pancreatic tumorigenesis through a TMEM173/STING-dependent DNA sensor pathway[J].Nat Commun，2020，11（1）：6339.DOI：10.1038/s41467-020-20154-8.

［55］Wang Y，Wei Z，Pan K，et al.The function and mechanism of ferroptosis in cancer[J].Apoptosis，2020，25（11-12）：786-798.DOI：10.1007/s10495-020-01638-w.

［56］Sun X，Niu X，Chen R，et al.Metallothionein-1G facilitates sorafenib resistance through inhibition of ferroptosis[J].Hepatology，2016，64（2）：488-500.DOI：10.1002/hep.28574.

［57］Kim EH，Shin D，Lee J，et al.CISD2 inhibition overcomes resistance to sulfasalazine-induced ferroptotic cell death in head and neck cancer[J].Cancer Lett，2018，432：180-190.DOI：10.1016/j.canlet.2018.06.018.

［58］Roh JL，Kim EH，Jang HJ，et al.Induction of ferroptotic cell death for overcoming cisplatin resistance of head and neck cancer[J].Cancer Lett，2016，381（1）：96-103.DOI：10.1016/j.canlet.2016.07.035.

［59］Wang W，Green M，Choi JE，et al.CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy[J].Nature，2019，569（7755）：270-274.DOI：10.1038/s41586-019-1170-y.

［60］Lang X，Green MD，Wang W，et al.Radiotherapy and immunotherapy promote tumoral lipid oxidation and ferroptosis via synergistic repression of SLC7A11[J].Cancer Discov，2019，9（12）：1673-1685.DOI：10.1158/2159-8290.CD-19-0338.

［61］Ruan K，Song G，Ouyang G.Role of hypoxia in the hallmarks of human cancer[J].J Cell Biochem，2009，107（6）：1053-1062.DOI：10.1002/jcb.22214.

［62］Brown JM，Wilson WR.Exploiting tumour hypoxia in cancer treatment[J].Nat Rev Cancer，2004，4（6）：437-447.DOI：10.1038/nrc1367.

［63］Wang H，Jiang H，Van De Gucht M，et al.Hypoxic radioresistance：can ROS be the key to overcome it[J].Cancers （Basel），2019，11（1）：112.DOI：10.3390/cancers11010112.

［64］Dewhirst MW，Cao Y，Moeller B.Cycling hypoxia and free radicals regulate angiogenesis and radiotherapy response[J].Nat Rev Cancer，2008，8（6）：425-437.DOI：10.1038/nrc2397.

［65］Yang Y，Tang H，Zheng J，et al.The PER1/HIF-1alpha negative feedback loop promotes ferroptosis and inhibits tumor progression in oral squamous cell carcinoma[J].Transl Oncol，202 18：101360.DOI：10.1016/j.tranon.2022.101360.

［66］Lei G，Mao C，Yan Y，et al.Ferroptosis，radiotherapy，and combination therapeutic strategies[J].Protein Cell，202 12（11）：836-857.DOI：10.1007/s13238-021-00841-y.

［67］Zhang Z，Lu M，Chen C，et al.Holo-lactoferrin：the link between ferroptosis and radiotherapy in triple-negative breast cancer[J].Theranostics，202 11（7）：3167-3182.DOI：10.7150/thno.52028.

［68］Wu Q，Chen Z，Ding Y，et al.Protective effect of traditional Chinese medicine on non-alcoholic fatty liver disease and liver cancer by targeting ferroptosis[J].Front Nutr，202 9：1033129.DOI：10.3389/fnut.2022.1033129.

［69］Guan Q，Guo R，Huang S，et al.Mesoporous polydopamine carrying sorafenib and SPIO nanoparticles for MRI-guided ferroptosis cancer therapy[J].J Control Release，2020，320：392-403.DOI：10.1016/j.jconrel.2020.01.048.

（收稿日期：2023-10-11）