基于磁共振成像阐释电针百会、印堂的抗抑郁机制

张静莎 张 磊 朱 艳 王 姣 付宏伟 王东泽 耿连岐

(1 天津市滨海新区中医医院,天津,300451; 2 湖南中医药大学,长沙,410000)

卒中后抑郁(Post-stroke Depression,PSD)是脑卒中的并发症,约1/3患者在可卒中后的任何时间发生PSD,且发病后1年内的患病率最高,为30%～35%[1],出现抑郁的卒中患者比没有抑郁的卒中患者住院时间延长,康复进程变慢,甚至死亡率升高[2-3]。然而,目前临床PSD被医患双方忽视,相当一部分潜在PSD患者得不到及时有效的治疗[4],PSD常伴有躯体症状[4]。在治疗上,服用抗抑郁药物可以改善卒中患者的抑郁症状,但卒中患者通常服用抗血小板聚集等药物,因此,抗抑郁药物可能增加药物间相互作用的风险[5-8]。针刺治疗卒中后抑郁疗效肯定[9-13],世界卫生组织1996年在米兰会议上将抑郁症作为针灸适应证之一。

针刺治疗疾病是从整体水平进行调整,特别是具有调神的作用。《黄帝内经》将针刺治神的过程生动的描述为“必一其神,令志在针”。“神”被普遍认为与中枢神经系统尤其是大脑密切相关,因此从大脑中枢层面探讨针刺的作用机制契合传统中医理念。随着影像学的不断发展完善,基于影像学观察、分析、总结传统针灸治疗疾病的作用机制研究越来越广泛。本课题组前期研究证实,针刺抗抑郁疗效肯定,不劣于抗抑郁西药,且具有起效时间早的优势[14],为进一步开展机制研究,基于基于血氧水平依赖功能磁共振成像(Blood Oxygen Level Dependent-Functional Magnetic Resonance Imaging,BOLD-fMRI)技术观察电针前后大脑皮质的激活情况,确定穴位和大脑皮质之间的特定联系,联合磁共振扩散张量成像(Diffusion Tensor Imagin,DTI)影像学技术,从“穴位-神经传导通路”对应关系上探讨针刺治疗卒中后抑郁的影像学机制,最终构建“穴位-神经传导通路-皮层”的对应关系,得到电针百会、印堂抗抑郁的中枢作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至12月天津市滨海新区中医医院针灸科就诊的PSD患者60例为研究对象,采用简单随机化分组,随机序列的产生采用计算机来实现。入组参试者共60例,均为右利手,治疗结束无脱落病例,无剔除病例,纳入统计分析的参试者共计60例,针刺组30例参试者进行治疗前后的核磁扫描。其中男38例,女22例,年龄55～72岁,平均年龄(60.25±8.67)岁,文化程度小学以下14例,小学6例,中学23例,大学17例。病程急性期2例,恢复期27例,后遗症期31例。入组参试者以基底节梗死比例最多,占入组所有参试者的70%。其次为脑干、额、颞叶梗死,比例分别占15%、13%和8%。本研究经医院医学伦理委员会审批通过(伦理审批号:ChiECRCT-20180046)。

1.2 诊断标准 1)符合缺血性卒中及抑郁的中西医诊断标准;2)症状引起有临床意义的痛苦,或导致社交、职业或者其他重要功能损害;3)HAMD评分≥7分。

1.3 纳入标准 1)符合上述诊断标准;2)神智清楚,查体合作,沟通无障碍,MMSE评分≥17分;3)首次发作卒中后抑郁,病程<6个月;4)签署知情同意书。

1.4 排除标准 1)既往精神病史;2)伴有严重的心、肺、肝、肾功能衰竭或其他严重躯体疾病;3)妊娠和哺乳期妇女;4)有自杀倾向。

1.5 脱落与剔除标准 1)资料不全;2)依从性差;3)在实施本治疗方案过程中使用其他治疗方法者,或自行中途更换治疗方法。

1.6 治疗方法

1.6.1 实验范式 抑郁症患者较健康人存在显著的执行功能损害[15],抑郁程度越重,执行功能损害越显著。神经心理学领域反映执行功能的经典测验项目是Stroop汉字色词任务,以此作为试验范式。呈现方式采用BLOCK设计,使用对照和刺激相对照的模式,试验刺激模式见图1。

图1 Stroop任务的试验模式

1.6.2 针刺方案 电针百会、印堂。百会平刺,进针深度0.5～1寸,针刺方向为循经方向,朝前方针刺。印堂为平刺,采用提捏进针法,针刺方向为鼻根方向,针刺深度为0.3～0.5寸。针刺百会穴以头皮出现肿胀感为度。印堂穴采用轻雀啄手法,以眼球湿润或鼻根有酸胀感为度。

针刺前左手揣穴,右手持针刺入穴位,得气后,将百会、印堂穴接通电针,红色正极接百会穴,白色负极接印堂穴,电流从百会流向印堂穴,此为循经补法。通电后印堂穴出现持续跳动,跳动强度以参试者感到舒服能耐受为度。留针30 min。

1.6.3 质量控制 1)数据采集前对参试者将要执行的试验任务进行指导和训练。2)电针方案的规范化操作:电针操作者由同一位具备5年以上临床经验的主治医师担任,针灸针统一采用本院采购的“华佗牌”针灸针,材质:不锈钢,规格:0.25 mm×40 mm。针刺操作方案严格按照本研究制定的电针技术操作规范进行操作。电针采用本院统一采购的“华佗牌”SDZ-II型电子针灸仪,波形选择连续波,频率选择2 Hz。

1.7 观察指标

1.7.1 人口学资料 姓名、性别、出生日期、身高、体质量、职业、受教育程度、病程等基本病史采集和查体。

1.7.2 安全性指标 体温、心率、呼吸、血压。

1.7.3 疗效判定指标 1)主要疗效指标:汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17项);2)次要疗效指标:抑郁自评量表(SDS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、失眠严重程度指数(ISI)、改良的Barthel指数(ADL-BI)。

1.8 疗效判定标准 以HAMD抑郁量表的减分率判定临床治疗效果,减分率=(治疗前HAMD分数-治疗后HAMD分数)/治疗前分数×100%。痊愈:减分率≥75%;显效:减分率50%～75%;有效:减分率:25%～50%;无效:减分率≤25%。总有效率为痊愈、显效和有效率之和,同时满足HAMD-17量表评分下降至(12.68±8.75)以下。

1.9 统计学方法 将DICOM格式的原始数据传输至离线工作站,采用统计参数成像中的广义线性模型对BOLD-fMRI数据进行处理,记录各激活区及激活体素大小。电针前后的聚类体素个数做配对样本t检验,P值小于0.05为具有统计学意义。采用FSL软件基于纤维束的空间统计对DTI影像学技术数据进行处理,电针前后的FA值做配对样本t检验。

2 结果

2.1 BOLD-fMRI:基于SPM12的数据处理结果 个体水平基于BOLD-fMRI技术采集PSD参试者电针前后的大脑激活图。见图2～3。

图2 1例PSD参试者电针前大脑激活状态

图3 1例PSD参试者电针后大脑激活状态

组水平分析的试验数据采用配对样本t检验,设置聚类的体素个数不少于5个,P<0.01为具有统计学意义,组分析的数据详见表1。结果显示卒中后抑郁参试者执行Stroop任务时字色不一致刺激激活的脑区小于字色一致刺激激活的脑区,字色不一致刺激反应了PSD参试者的执行和注意功能。电针后字色不一致的激活脑区较字色一致的激活脑区体现在:右侧前额叶、右侧扣带回、右侧额中回内侧、左侧中央后回。

电针后较电针前比较,字色一致的刺激较电针前增多,激活的脑区为楔前叶。电针后较电针前比较,字色不一致的刺激较电针前增多,激活的脑区为右侧颞叶。电针后字色不一致-字色一致的差异显著少于电针前。

2.2 DTI-fMRI:基于TBSS的数据处理结果 基于纤维束的空间统计(Tract-based Spatial Statistics,TBSS)分析方法,分析的指标是弥散指标,即各向异性分数(Fractional Anisotropy,FA),FA值。FA值代表了白质纤维束结构的完整性,用于分析卒中后抑郁参试者的脑白质异常,反映了白质微观结构改变,同时可以作为人体生理物理过程的表征。基于DTI技术采集PSD参试者的大脑白质纤维束(个体水平)。见图4。

表1 激活脑区体素及坐标

图4 基于DTI技术采集PSD参试者的大脑白质纤维束

将组水平PSD参试者的大脑白质纤维束FA值提取出来,FA值代表了白质纤维束结构的完整性,电针后PSD大脑白质纤维束结构有增高的趋势。见表2。

表2 FA值(%)

FA值代表了白质纤维结构的完整性,FA值在0～1之间,正常情况下大脑白质纤维FA值接近1,其降低提示纤维结构可能受到破坏,造成皮层之间环路连接受损。电针前PSD参试者的白质纤维束的FA值普遍偏低,这表明PSD参试者的脑白质很可能存在大面积异常,从而导致PSD患者的情绪调整涉及脑区之间的通信功能受到破坏,这可能是造成PSD患者长期处在愉悦感缺失心境的一个原因。

电针前后的FA值做配对样本t检验,检验结果见表3,电针前后的FA值比较,电针后FA值为(0.431±0.021),电针前的FA值为(0.428±0.029),可见,FA值电针后>FA值电针前。但是电针前后FA值的差值经过配对样本t检验,结果显示,P=0.405,P>0.05,提示电针前后FA值的差异无统计学意义,考虑可能与样本量小有关。但是,电针后FA值有高于电针前的趋势。见图5。红色实线表示电针后FA值,蓝色虚线表示电针前FA值。

表3 电针前后FA值配对样本t检验结果

图5 电针前后FA值

将FA值电针前后的差值对应到可能的脑区,可得表4图6电针的针刺效应脑区信息:1)联系同侧半球的纤维束:左右上纵束、大钳、小钳、左右下纵束、左右钩状束、左右扣带回、左右额枕下束。2)沟通左右半球的纤维束:丘脑前辐射、皮质脊髓束。当我们将属于脑区可能性阈值设定为>10%,可得到电针后的脑区信息为表5,电针后白质纤维束结构完整性发生改善的是丘脑前辐射、小钳和上纵束。既往的研究结果显示,老年抑郁症患者的丘脑前辐射、上纵束、皮质脊髓束、扣带束、下纵束等的白质完整性受到大范围破坏[16],PSD患者病灶侧下额枕束、皮质脊髓束、额桥束、扣带束及钩束白质结构存在损伤且与抑郁程度相关,大脑部分白质纤维束改变可能在PSD的发生中具有重要作用[17]。

表4 电针后脑区信息

续表4 电针后脑区信息

图6 FA脑图

表5 设定阈值条件电针后脑区信息

电针后白质纤维束结构完整性改善的白质纤维束为上纵束(连接额、顶、枕、颞叶)、小钳(连接两侧额叶)和丘脑前辐射。其中,丘脑前辐射连接内囊前肢,经过丘脑背内侧核投射到前额叶。前额叶跟人的执行和注意功能密切相关,对人的思维活动具有十分突出的作用,是与情感密切相关的脑区。

电针后上纵束、小钳、丘脑前辐射的FA值升高,因为FA值代表了白质纤维结构的完整性,其降低提示纤维结构受到破坏,造成皮层之间环路连接受损。我们推测,FA值升高的原因可能是电针能够促进白质纤维结构的修复,使其皮层下环路的通信功能得以提高,我们的研究结果显示核心的皮层下环路是前额叶-丘脑环路。见图7。因此,我们认为,电针通过改善前额叶-丘脑环路的功能发挥了抗抑郁疗效。在前额叶-丘脑投射环路中有较多的多巴胺能纤维,电针在改善前额叶-丘脑环路功能的同时,可能对多巴胺的释放有一档的正向作用,这样也可以解释电针后卒中后抑郁参试者愉悦感增加的原因,因为多巴胺是传递兴奋及开心信息的化学递质,因此也被称为“快乐激素”。

图7 前额叶-丘脑环路

3 讨论

电针通过改善前额叶-丘脑环路的功能发挥抗抑郁作用;电针可能间接促进内囊微观结构的修复,对神经功能缺损的恢复起到积极作用。

3.1 聚焦前额叶 前额叶皮层在个体发育中最晚成熟,占整个成年人类大脑皮质面积的29%左右。前额叶皮层与许多高级认知功能相关,能够调控人类的基本情感,是“执行功能”所在区域。目前已知的前额叶功能包括记忆、判断、分析、思考、操作等,同时负责认知重评,对人的思维活动与行为表现有十分突出的作用,因此,前额叶是治愈心理疾病的重要脑区之一。上世纪初风靡全球并获得过诺贝尔奖的前额叶白质切除术,就是以暴力手段直接破坏前额叶白质,断开前额叶与其他神经的连接,结果发现手术后的患者也丧失了思考能力。之后多项研究结果证明,前额叶皮质几乎参与所有认知任务,临床研究基于前额叶背外侧区种子点到全脑的功能连接,探讨PSD患者功能成像与临床量表、炎性指标的关联,结果显示,执行控制网络内部及其与突显网络之间的功能连接异常可能参与PSD的发生机制[18],脑网络改变可能参与了卒中后抑郁的病理生理学过程[19]。动物实验发现,卒中后抑郁小鼠远期空间记忆能力受损加重,可能与前额叶皮质区M1型小胶质细胞活化增加造成的神经元受损相关[20],这与我们的研究关注点相似,PSD患者在任务态下,负激活脑区为右侧前额叶、右侧前扣带、右侧额中回内侧,左侧中央后回,说明这些部位可能与PSD患者执行功能受损有关。因此,前额叶是治疗卒中后抑郁的需要关注的重要脑区之一。

3.2 关注丘脑 前额叶皮层与其他的大脑皮质和皮层下结构具有广泛的神经投射联系,有非常发达的颗粒层,接受来自丘脑背内侧核的直接投射,是唯一与丘脑背内侧核有交互纤维联系的新皮层。大脑前额叶与丘脑背内侧核有着密集的往返纤维联系,这些纤维束就是丘脑前辐射,通过后天学习大脑前额叶与丘脑前辐射联结成功能体,形成觉察系统,相互投射反馈联系。觉察系统是形成形成心理活动的基础,也是各种行为的发动者。当丘脑传导处于冲动性感觉传导时,能刺激相应的大脑皮质的兴奋性,使皮质神经元活动增强,使人处于兴奋或激动状态。故当丘脑功能结构出现异常改变或器质性损伤时,其传导通路会受到阻碍或被阻断,皮质不能接受兴奋性的传导投射,出现低落等负向性情绪。前额叶-丘脑环路的异常与执行功能的表现密切相关,我们在研究发现,卒中后抑郁患者的执行功能存在缺陷,这一缺陷可能与前额叶-丘脑环路的结构异常有关。

3.3 前额叶-丘脑环路 本研究结果发现,电针后FA值增高的脑区为上纵束、小钳和丘脑前辐射。其中上纵束连接额、顶、枕、颞叶,小钳沟通额叶左右半球,丘脑前辐射连接内囊前肢,经过丘脑背内侧核投射到前额叶。前额叶跟人的注意力执行力密切相关,对人的思维活动具有十分突出的作用,是与情感密切相关的脑区。丘脑是信息进入大脑皮质的“门户”,传导冲动性感觉,刺激前额叶皮层,使其兴奋,大脑前额叶与丘脑前辐射联结形成觉察系统,相互投射反馈联系。当前额叶-丘脑环路出现异常,人的执行功能及情感状态均会发生改变。

研究发现,电针后上纵束、小钳和丘脑前辐射的FA值升高,可以认为电针对这些白质纤维结构的修复有促进作用,其中核心的环路就是前额叶-丘脑环路。因此,电针百会、印堂的针刺信息通过改善前额叶-丘脑环路的功能,发挥了抗抑郁疗效。

利益冲突声明:无。