IgA 肾病的现代中西医治疗研究进展*

刘 璐，田 耘

1 陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712046； 2 陕西省中医医院，陕西 西安 710003

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）是我国目前最常见的原发性肾小球疾病之一［1］，其特征表现为以IgA 为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区［2-3］，临床表现差异较大，可以表现为单纯镜下血尿，伴或不伴蛋白尿，也可以表现为肾病综合征，或进展性肾功能衰退，约30%～40%的患者在20～30年后逐渐发展为终末期肾脏病［4］，已经成为严重威胁我国人民身心健康的主要问题之一，但由于IgA 的发病机制尚不明确，临床上治疗个体化差异较大，因此本文将就IgAN 的中西医治疗进展进行阐述。

1 西医治疗

1.1 肾素-血管紧张素受体阻滞剂主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibition，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），其主要作用机制除了降压之外，还可通过扩张出球小动脉，降低球内压及肾小球滤过率，进一步减少尿蛋白排泄，延缓肾小球硬化进程［5］。2003年PRAGA等［6］纳入了44例尿蛋白≥0.5 g/d、血肌酐≤1.5 mg/dL的IgA 患者，随访7 年后发现，接受依那普利治疗的患者的肾脏存活率明显高于接受其他降压药治疗的患者，而且依那普利组的患者尿蛋白排泄明显减少。随后，2009 年的1 篇荟萃分析纳入了11个共包含了585 个患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），证实了相比于对照组，ACEI 和ARB 在减少尿蛋白排泄及保护肾脏功能方面有着更加显著的作用［7］，因此改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）［8］推荐24 h尿蛋白介于＞1 g/d 之间的IgA 患者均应接受ACEI 或ARB 治疗，并建议对尿蛋白介于0.5～1 g/d之间的IgAN患者也采用ACEI或ARB治疗，且如果患者耐受，应逐渐加至最大程度的RAS 阻断治疗。但由于增加高钾血症、肾功能损害及低血压等风险，ACEI 和ARB联合用药，并不被指南推荐［9］。

1.2 糖皮质激素由于糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可以调节炎症细胞的活性、提高免疫调节、改善肾脏血流动力学［10］，因此被广泛应用于IgAN的临床治疗。KDIGO指南推荐给予3～6月后的最佳支持治疗后，尿蛋白定量仍＞1 g/d，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＞50 mL/min的患者，接受6 个月的糖皮质激素治疗［8］。LV 等［11］纳入了9个RCT（包含536个IgAN患者，其24 h尿蛋白＞1 g 且肾功能正常）的1 篇荟萃分析，总结出大剂量短期的糖皮质激素（泼尼松＞30 mg/d 或大剂量静脉甲强龙冲击≤1 年）治疗可产生明显的肾脏保护作用，而小剂量长期的糖皮质激素治疗则无明显的肾脏保护作用。VECCHIO 等［12］纳入了32个RCT，共1781名患者的荟萃分析，发现糖皮质激素在降低尿蛋白，延缓肾脏进展方面有一定的作用，且其中两项RCT 发现糖皮质激素联合肾素-血管紧张素系统阻滞剂效果更加显著。但这些研究及指南均排除了GFR＜50 mL/min 的患者，未能回答激素获益是否随着肾功能基线的改变而变化，因此2015 年TESAR［13］在IgAN 牛津分类的欧洲验证研究中回顾性分析了1147 例IgA 患者，发现在相似进展的IgAN 患者中，接受糖皮质激素和RAS 阻断剂的患者和仅接受RAS 阻断剂治疗的患者相比，前者24 h 尿蛋白减少相对明显，肾功能下降的速率减慢，肾脏的存活率增加，并且这些益处也在115 例GFR＜50 mL/min 的患者中得到证实，其获益程度和蛋白尿水平呈正相关。该研究还发现了“遗留效应”，即短疗程的糖皮质激素治疗（≤6 个月）也能产生长期作用，且远远超出了治疗时间。但由于这项研究因其未知的激素给药方案及与其他免疫抑制剂的频繁组合，因此其临床应用受到了一定得限制。近年来，来自德国的1项多中心、随机对照临床试验，强化支持对比免疫抑制策略治疗进展性IgAN 研究（support-ive versus suppressive therapy for the treatment of progressive IgA nephropathy，STOPIgAN）［14］和中国牵头的IgAN 评估激素治疗效果的全球研究（therapeutic evaluation of steroids in IgA nephropathy global study，TESTING）［15］对于糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂是否可以延缓IgAN的进程却得出了完全相反的结果。STOP-IgAN试验入选了337名有进展风险的IgAN患者（年龄18～70岁、尿蛋白＞0.75 g/d但＜3.5 g，合并高血压、GFR＜90 mL/（min·1.73 m2）但≥30 mL/（min·1.73m2），予以6 个月的支持治疗（ACEI）后，最终有80名患者进入支持治疗组（ACEI），有82 名患者进入免疫抑制剂组，6 个月糖皮质激素单药治疗；GFR 处于30～59 mL/（min·1.73 m2）者，环磷酰胺治疗3 个月后接着口服硫唑嘌呤和泼尼松治疗）。随访1 年后，免疫抑制组的蛋白尿水平明显低于支持组。随访3 年后，免疫抑制组有17%患者达到完全临床缓解，而支持组只有5%，并且免疫抑制组的镜下血尿较支持组有所减轻。然而，两组在GFR 降低速率方面并没有显著差异，且3 年后两组的蛋白尿基线水平也无明显差异。副作用方面，免疫抑制组出现了感染等不良反应，甚至出现了败血症病死病例，葡萄糖耐量降低及体质量增加等副作用在免疫抑制治疗组中也都高于支持组。STOP-IgAN 试验证实糖皮质激素单药治疗少数GFR相对良好且持续蛋白尿的IgAN患者可出现疾病缓解，而免疫抑制剂治疗不能阻止GFR 降低，甚至发生了许多严重不良事件。相反，北京大学第一医院参与的全球性TESTING 研究总共纳入了262 名IgAN 患者，随机分配为激素组和安慰组，其结果显示激素组GFR 下降速率明显低于安慰组，且同时减少2/3以上的肾脏终点事件风险，尿蛋白水平激素组下降接近40%。但激素组14.7%（20 例）的患者出现严重的致死或致残性不良反应，而安慰组仅有3.2%（4例）。因为不良反应较多，该研究已被提前终止。TESTING研究表明，激素治疗对有进展风险的IgAN患者来说可显著降低其尿蛋白水平，并可降低其发展至终末期肾病事件的风险。两大研究结果差异的原因可能是，STOPIgAN试验纳入的患者平均尿蛋白水平为1.7 g/d，且GFR 平均下降速率只有1.6 mL/（min·1.73m2），致使约12%的高风险患者（尿蛋白定量＞3.5 g，且GFR＜30 mL/min·1.73m2）被排除，而这些患者极有可能在激素或免疫抑制剂治疗的情况下获益，因此STOP-IgAN 试验难以在短期内观察激素治疗的益处。相比之下，TESTING 研究纳入的患者平均每年GFR 下降率为6.8 ml/（min·1.73m2），属于高风险患者，可能使更多的患者从激素及免疫抑制剂中获益，这与STOP-IgAN 试验有显著差别，但较一致的是两个试验的不良反应均是激素组（免疫抑制组）远远高于安慰组（支持组）。

1.3 免疫抑制剂由于缺乏可靠的临床试验来证明免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素及利妥昔单抗等）对IgAN 是否有确切疗效［16-17］，因此KDIGO 指南并不推荐在治疗IgAN 时使用上述药物，除非表现为新月体IgAN 或快速进展性IgAN。

1.3.1 环 磷酰 胺 PETERS 等［18］回顾 了1996—2008 年的10 例一般性IgAN 患者和9 例进展性IgAN 患者，其治疗均以激素联合细胞毒性药物为主。在治疗随访时间中位数35（7～133）月中发现激素联合细胞毒性药物明显对进展性IgAN 较一般性IgAN 患者更加有益。RASCHE 等［19］对31 例进展性IgAN 患者予以激素联合环磷酰胺冲击治疗，并以霉酚酸酯维持治疗，中位随访期6.2 年，患者在冲击治疗后蛋白尿水平从1.6 g/d 减少至1.0 g/d，并在维持治疗中降低到0.6 g/d，提示了联合免疫治疗可显著提高肾脏存活率。

1.3.2 钙调磷酸酶抑制剂 主要包括环孢素与他克莫司（tacrolimus，FK506）。1 项纳入了10 个RCT、472 例IgAN 患者的荟萃分析显示，激素联合FK506 可明显减少IgAN 的蛋白尿，且与对照组比较，其不良反应风险也未有明显增加［20］。然而，另外1 篇荟萃分析提示，FK506 或激素联合FK506 在治疗轻-中度肾功能不全的IgAN 中，对于减少尿蛋白以及保护肾功能方面不仅无明显获益，甚至还可能导致血清肌酐升高［21］。

1.3.3 霉酚酸酯 霉酚酸酯治疗IgAN 目前仍存在争议。TANG 等［22］纳入了40 例IgAN 患者（蛋白尿＞1g），在ACEI/ARB 治疗的基础上随机分为霉酚酸酯组和对照组，其结果显示霉酚酸酯组有着更加显著的减少蛋白尿效果，且霉酚酸酯可有效提高患者肾脏存活率。HOU 等［23］发现，低剂量激素联合霉酚酸酯对于伴有活动性病理病变如新月体、毛细血管内皮细胞增多的IgAN 患者来说，在减少尿蛋白的疗效上与单用高剂量强的松组相当，且副作用显著减少。但在西方的3 项RCT［24-26］研究中，均未得出霉酚酸酯对于治疗IgA 蛋白尿有任何作用。1 项荟萃分析总结出，霉酚酸酯疗效在人种之间存在显著差异，仅在亚洲能得出有益［27］，所以，霉酚酸酯治疗IgAN 还需要进一步的研究。

1.3.4 利妥昔单抗 虽然利妥昔单抗治疗其他原发性肾小球疾病有着一定的效果，但在治疗IgAN中并未显示出其良好的疗效。1项纳入了34例IgAN 患者的随机对照试验显示，利妥昔单抗组无论是在减少蛋白尿还是在稳定肾功能方面与对照组相比，差异均无统计学意义［28］。

1.4 其他药物IgAN 主要是因多聚体IgA1 在肾脏的沉积而诱发系膜炎症反应及补体系统的激活［29-30］，因此近年来包括羟氯喹及布地奈德释放胶囊（TRF-布地奈德）等在内的临床研究也在进行。北京大学第一医院在2019 年纳入了60 例蛋白 尿＞0.75 g/d 估 算GFR＞30 mL/（min·1.73m2）的IgAN 患者，随机将其分配为羟氯喹组（300～400 mg/d）和安慰组。治疗6 个月后，羟氯喹组在减少尿蛋白水平方面显著高于安慰组［31］，但长期疗效及对肾脏的保护作用还有待进一步研究证实。同样，关于TRF-布地奈德［32］的2b期临床试验表明，在患者接受9个月的TRF-布地奈德治疗后，其尿蛋白/肌酐较基线下降24.4%，而安慰组仅为0.74%，并且不良事件发生率并无明显差异。

2 中医治疗方法

中医并无IgAN的名称，根据IgAN的主要临床表现，常把IgAN 归结于“尿血病”“溺血病”“腰痛病”“虚劳病”“肾风病”等范畴。

2.1 病因病机现代医学家多认为IgAN 病机复杂［33］，张琪［34］认为IgAN 气阴两虚为本，邪热瘀毒为标，发病之初以肾脏为病变中心，病程绵延不愈致使耗气伤阴，肾病及脾，脾虚则血溢脉外，损伤血分，血行瘀阻。王少华［35］认为其病位主要在脾肾，病本在肾，病机主要为先天不足，肾阴亏虚导致内热迫血外行，同时脾肾亏虚，无法升清，精微物质下泄而导致蛋白尿。张昱［36］则认为IgAN 病机复杂，其演变过程可概括为“虚-风-瘀-毒”，其中“虚”为本，是导致IgAN 发病的主要内在因素；“外风”为诱因，是IgAN 的始动因素；“伏风”则是IgAN 病程迁延难愈，反复发作的基本因素；“内风、瘀血、毒邪”是加重病情，导致恶化的继发性因素。综上所述，IgAN 其病因病机主要为先天不足，脾肾亏虚，瘀血阻络。

2.2 中医治疗

2.2.1 分期论治 IgAN 临床表现不一，治疗应分标本缓急，不同阶段，治法各异。张铎［37］根据IgAN 的临床表现及病理涂片总结出，肾气阴两虚为IgAN 发病的内在因素，风热邪毒伤肾是发病的直接因素。急性期IgAN 临床表现多为咽喉肿痛、腰疼、烦热胁痛、泡沫尿等，病理显示出较强的IgA 及补体C3（complement C3）等免疫复合物的沉积，且伴有内皮细胞的增生、新月体的形成及大量的淋巴细胞和单核细胞浸润，符合中医辨证的肾经实热证。治用泻肾凉血、清热解毒之法。在IgAN 慢性迁延期后期则多表现为口干舌燥、腰疼烦热、神疲乏力等，病理表现为局灶节段硬化或伴肾间质灶状纤维化等，中医辨证为肾气阴两虚，治宜益气养阴。张玉龙［38］认为，在治疗时可分为急性发作期及慢性进展期，因急性发作多由感受外邪所致，尤其是风热湿毒，多采用银翘散、越婢加术汤、五味消毒饮及五苓散等加减治疗。在慢性进展期，治疗时应标本兼顾，如肺脾气虚可用补中益气汤，肺肾阴虚可用清心莲子饮等治疗，如有湿热、痰饮等可加用清湿热、化痰饮的药物。同时还强调在治疗过程中，患者的自身保养尤为重要。詹华奎教授［39］根据患者的临床表现及实验室检查，将本病分为急性加重期和相对缓解期，急性加重期可分为湿热蕴结和瘀血内阻两证。其中湿热蕴结下焦表现为口苦、阴部潮湿、尿色红等症，治宜清热化湿，凉血止血，可用龙胆泻肝汤合小蓟饮子加减；瘀血内阻则表现为小便鲜红、肌肤加错、脉弦细涩等，治宜活血化瘀，并自拟活血止血方。相对缓解期可分为脾肾气虚证及肾阴不足证。症状多见久病尿血、气短声低、头晕耳鸣、颧红潮热等，多用无比山药丸及二至丸合知柏地黄丸加减，并兼用化瘀止血等药。丁樱教授［40］将急性发作期分为风热壅盛、迫血下行、下焦湿热三型，慢性迁延期分为脾肾气虚、肝肾阴虚、气阴两虚、脾肾阳虚四型。

2.2.2 辨证论治 有学者认为，IgAN 本虚证可分为肺卫风热、迫血下行证，下焦湿热、迫血下行证，气阴两虚证，肝肾阴虚证，脾肾气虚证［41］。陈香美等［42］认为，IgAN 其本虚主要以气虚和阴虚为主，可分为气阴两虚证、脾肺气虚证、脾肾阳虚证。邪实主要以湿热与血瘀多见。叶传蕙教授［43］认为，IgAN 为先天不足，后天调养失当，外邪侵袭所致，因此治疗时应急则治其标，缓则治其本，并且强调应先以治疗外感为主，因IgAN 患者易反复感受外邪导致病情加重，用药主张辛凉、辛温解表，迅速控制病情，然后针对本虚治疗，脾虚健脾、肾虚益肾固涩、肺气虚益气等，后期还可通过饮用中药茶饮巩固疗效。刘燕池［44］将IgA 的“本虚证”分为4 个渐进阶段：脾肺气虚证→气阴两虚证→肝肾阴虚证→脾肾阳虚证，并可夹杂“湿、瘀、风”三个病理因素，认为IgA 初期多以气阴两虚夹杂“湿、瘀、风”为主，中后期多以阳虚为主，并强调IgAN 病机多为肾气不足，故补虚多以补肾阳、补肾阴及补肾精为主，同时可配合利湿及止血药物。邓跃毅教授［45］分析了209 例IgAN 患者的证候后，将IgAN 分为四型：肝肾阴虚型、气阴两虚型、脾肾阳虚兼瘀型及肺脾气虚兼湿热型，并得出脾肾阳虚兼瘀型患者血肌酐及24 h 尿蛋白定量水平均高于其他型，且发展至CKD5 期的比例也较高，而气阴两虚型患者血清肌酐水平较低。

2.2.3 名家经验 聂莉芳教授［46］认为，IgAN 病机以正虚为主，且疾病演变过程中易出现气阴两虚，治疗应以益气滋肾为主，其中益气常用太子参、党参、黄芪、白术，养阴常用生地黄、墨旱莲、山萸肉、黄精等。此外，聂莉芳教授认为，人体气血以通调为顺，不可一味进补，所以用药多平和，且常在补益方中加入金银花，因其可疏散风热，预防风热外感；而在无症状血尿及蛋白尿患者中，聂莉芳教授也多用益气滋肾法，并根据患者的体质进行加减用药，常取得良好效果。邱模炎教授［47］认为，三焦不畅多与IgAN 的发生密切相关，三焦枢机不利，以致无法通利水道，产生湿热瘀毒等病理产物，致使病情进展及恶化。邱模炎教授结合自身临床治疗经验及赵绍琴教授［48］“湿热伤血”学术思想提出“调补分化”的治疗方法，如“调”可用荆芥炭、防风宣畅肺气，疏通气机；“补”可用生黄芪扶正补虚，建中焦之气；“分”可用土茯苓、鬼箭羽等分清泌浊，清下焦湿浊；“化”可用大黄、丹参、赤芍等凉血化瘀，化湿排毒。诸法合用，从而达到三焦通畅，疾病自除的目的。赵玉庸［49］认为，IgAN虽病机复杂多变，但不外虚实两端，虚者多责之于脾肾，实者多责之于风、热、湿、瘀，并进一步提出“肾络瘀阻”贯穿疾病整个过程，因此治疗时尤其重视使用活血化瘀之药。梁贻俊教授［50］认为，IgAN 多在正虚的基础上，因风、寒、湿等因素诱发，导致肺、脾、肾三脏功能失调，其治疗思路以“补、升、固、清”四法为主，如补肾可治病位之根本，升清可使水谷精微不得下泄，固涩可使水谷精微不得外流，清虚热可配合激素治疗。曹式丽教授［51］强调，IgAN 辨证的层次感和时相性，主张从三焦论证，如治上焦如羽，清利开上，治中焦如衡，分消湿热，治下焦如权，清利泄浊。分清病变测层次，同时治疗上及时防治外感等诱发因素，改善肾脏毒损状态。

3 小结

目前IgAN 的发病机制仍不明确，且患者的临床表现及病理变化呈多样性，影响预后的因素也不一致。虽然KDIGO指南肯定了ACEI/ARB药物和糖皮质激素的治疗作用，但对免疫抑制剂的使用并不推荐，近年来新型靶向药的研发和分子生物疗法发展对IgAN 的治疗提供了新的思路。随着祖国医学的蓬勃发展，各医学家在辨证论治的基础上，根据患者症状和病理进行分期及分型，并结合个人诊治经验，均可取得显著的治疗效果，而且相关荟萃分析也证实中医药治疗的有效性。然而由于缺乏统一的诊治标准，导致辨证和用药各不相同，因此需要进一步开展临床试验及回顾性研究为中医药治疗IgAN 提供足够的客观依据，以便于中医药治疗方案的完善及推广。