克罗恩病直肠肛管狭窄的研究现状*

潘唯潇，葛媛媛，丁康△

1 南京中医药大学 江苏南京 210009

2 南京中医药大学附属南京中医院肛肠科 江苏南京 210001

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种病因尚不明确的非特异性炎性肠病，从口腔至肛门的各段消化道均可受累，但多见于末端回肠和近端结肠。克罗恩病容易引起肛瘘、皮赘、肛裂和直肠肛管狭窄等肛周病变，这些肛周病变可能是克罗恩病的首发症状。克罗恩病直肠肛管狭窄的患者常表现为排粪困难、大便失禁或急便感，但也有少部分患者并未有特殊不适，或仅表现为排稀水样便或糊状便[1]。此外如果患者长期排粪困难，还会导致肛门分泌物增多，进而引起肛周湿疹和皮炎等[2]。慢性克罗恩病直肠肛管狭窄还可能与慢性炎症引起的肛门直肠癌有关[3]，对于有长期肛周病史的患者，任何新发症状都要警惕恶性肿瘤的发生[4]。

1 流行病学

克罗恩病合并肛周病变的发生率为18.7%，约11.5%的患者在疾病诊断时或诊断前就已经出现肛周表现，其中约60%的患者在诊断的1年内有肛周受累史[5]。直肠肛管狭窄由于直肠或肛管部位的皮肤或黏膜被结缔组织所取代，导致直肠或肛管的管壁增厚和管径缩小，患者表现为排粪困难、大便变细、排粪次数增多等一系列症状，在克罗恩病肛周病变患者中，5%的患者表现为严重的直肠肛管狭窄[6]。一项单中心研究发现在139例克罗恩病肛瘘患者中，同时合并直肠肛管狭窄的发生率为31.7%，远高于肛裂、脓肿和直肠阴道瘘等，该研究还发现结肠型克罗恩病的直肠肛管狭窄发生率（48.6%）远高于回肠型（18.2%）和回结肠型（29.0%）[7]。

2 诊断

克罗恩病直肠肛管狭窄精准治疗的前提是对患者病情进行全面评估与诊断，内容包括狭窄的长度与程度、狭窄下缘距肛门边缘的距离、肛门括约肌的状态、狭窄对肛门功能的影响以及是否合并其他相关病变（如肛瘘、溃疡、脓肿）等[8]。直肠指诊是评估是否存在直肠肛管狭窄的最简单易行的方式。正常情况下，直肠指诊时示指会稍感紧迫，但能顺利通过肛管；当存在狭窄时，检查者示指往往通过困难，并可触摸到质硬且弹性差的狭窄环；当狭窄严重时，直肠指诊往往会使患者产生剧烈疼痛，此情况下可以在麻醉下进行检查，以更好地放松肛门括约肌，并在出现肛周并发症时同步进行干预。

肛门镜、乙状结肠镜和纤维结肠镜检查可发现缩小的肠腔以及肠道黏膜的糜烂、溃疡和出血等，从而了解狭窄的位置及程度，亦可用于克罗恩病直肠肛管狭窄的辅助诊断。对于狭窄严重者，可使用小儿结肠镜，以便于通过肛管区域，但内窥镜检查在很大程度上仍受到管腔狭窄的限制。气钡灌肠双重造影亦可提示狭窄环的位置、范围及程度，但其器械操作较复杂且具有一定的辐射。

肛门内超声检查作为一种非侵入性的检查方式，具有三维评估的优势，对于克罗恩病肛周病变的诊断准确率为56%～100%，对肛门括约肌的评估效果较好，但无法评估病变部位的炎性特征[9]，且对于狭窄严重的患者并不适用。经会阴3D超声检查可作为一种替代方法，该检查容易实施且无创，可提供狭窄的长度及程度、肛门括约肌和黏膜层的具体情况等信息，同时还可预测是否可能发生侵袭性肛门癌，但由于视野有限，经会阴3D超声检查往往无法显示整个直肠[10]。

法国结直肠病专家共识建议将直肠指诊（必要时在麻醉下进行）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和内镜下活检用于诊断克罗恩病直肠肛管狭窄[8]，以此来判断狭窄的性质。MRI在诊断克罗恩病肛周病变方面较麻醉下直肠指诊的准确性更高，且其在显示疾病范围方面优于内窥镜、计算机断层扫描成像（computed tomography，CT）和外科评估。CT 在克罗恩病肛周病变的诊断方面具有与MRI 相似的准确性，且其花费时间更少，但反复进行该项检查，尤其对于儿童和年轻患者来说，会使其受到长时间的电离辐射[11]。此外，对病程较长和狭窄范围较长的克罗恩病患者建议进行活检以排除侵袭性癌[12]。

3 治疗

3.1 炎性狭窄

炎性狭窄是肠壁充血水肿和淋巴组织增生所造成的，可通过药物治疗以减轻肠壁水肿程度，从而缓解梗阻症状。目前推荐使用抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和免疫抑制剂，如果炎性狭窄合并肛周脓肿，可通过药物或手术优先治疗脓肿[8]。免疫抑制剂可以缓解炎症损伤和相关症状，但没有直接的抗纤维化作用，既不能预防也不能逆转炎症缓解后发生的肠内纤维化和狭窄。

3.1.1 TNFTNF在1998年被批准用于治疗克罗恩病，相比于氨基水杨酸类药物、糖皮质激素类药物，它提高了患者的生存率[13]。如今TNF也常用于治疗克罗恩病肛周病变，TNF的引入可以降低持续性狭窄和直肠切除的风险[14]，但由于在该药的使用过程中有多达三分之一的患者会出现原发性无应答，并且随着时间的推移最初有应答的患者也会失去反应，因此Argollo等[15]建议通过监测患者的血药浓度和适时调整剂量来优化对克罗恩病的治疗。英夫利昔单抗（Infliximab，IFX）是TNF-α 人鼠嵌合体免疫球蛋白G1 的单克隆抗体，它通过拮抗TNF-α 活性、降低血清TNF-α 和白介素-12 （Interleukin-12，IL-12） 水平，从而缓解肠道炎症并促进黏膜的愈合，减轻克罗恩病直肠肛管炎性狭窄的症状。有研究通过对22 例使用IFX治疗的克罗恩病直肠肛管狭窄患者进行回顾性分析后发现，其完全缓解率为55%（12/22），虽然结果显示出一定疗效，但值得注意的是其中有6例患者在接受IFX治疗时同步进行了扩肛治疗[16]。另一项研究则指出使用IFX对克罗恩病直肠肛管狭窄进行维持治疗的长期益处并不明显，其在降低狭窄复发率方面的疗效较差[17]。

3.1.2 免疫抑制剂免疫抑制剂主要用于难治性、激素治疗无效或激素依赖的克罗恩病患者，可以诱导缓解肛周病变，常用的药物包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环孢素等。他克莫司作为一种新型的免疫抑制剂，其局部外用可缓解克罗恩病肛周病变的症状，其栓剂对于治疗难治性直肠炎的疗效明显，且可以作为TNF治疗无效的替代药物[18-19]，但目前尚缺乏一定证据来支持其对于克罗恩病直肠肛管炎性狭窄的疗效。静脉注射环孢素虽然可以改善克罗恩病肛周病变的症状，但对肛管狭窄的作用不明显，Cat等[20]在对20例接受环孢素治疗的克罗恩病肛周病变患者的研究中发现，在研究期内，3例直肠肛管狭窄患者的情况没有明显改善，且环孢素的潜在副作用也限制了其使用。

3.1.3 其他疗法维得利珠单抗（Vedolizumab，VDZ）是一种针对α4β7-整合素的选择性单克隆抗体，它可以阻止T淋巴细胞向肠道炎症部位迁移，从而减轻黏膜的炎症反应[21]。有报道称1例14岁克罗恩病直肠肛管狭窄的儿童患者在经阿达木单抗、硫唑嘌呤以及内镜下球囊扩张等治疗失败后，改用VDZ治疗后其临床症状明显缓解，内镜下直肠黏膜溃疡明显减少且肠腔管径较前增大[22]。

中医挂线疗法具有慢性切割、引流、标记和保护肛门括约肌功能的作用，通过挂线可以对狭窄部位进行慢性切割，从而松解狭窄环，同时其引流作用还可在一定程度上减轻肛管局部感染的发生。局部挂线不易导致肛门失禁，线的慢性勒割作用可以使局部组织边分离边生长，当括约肌断端缓慢分离后，与周围正常组织会产生固定支点，瘢痕固定粘连，只会暂时引起轻度的肛门功能失调[23]。环状狭窄和视野暴露不清的中下段直肠狭窄尤其适用于该法[24]，李宇飞[25]通过比较狭窄切开术、普通挂线术和中药挂线术对良性肛门直肠狭窄患者的疗效后发现，中药挂线术在减轻术后肛门疼痛、出血等方面具有显著优势，可以保护肛门功能，且操作更简便。

3.2 纤维性狭窄

纤维性狭窄一般是不可逆的，目前还没有专门的抗纤维化药物，对于已经出现梗阻症状的患者，首先推荐扩肛治疗，若治疗无效，则考虑手术治疗。

3.2.1 扩肛治疗对于纤维性狭窄往往首选扩肛疗法，局部扩肛治疗可以使瘢痕组织断裂并增加局部血运，从而使肛门得以松解，缓解由狭窄引起的梗阻症状。该方法创伤小、恢复快，并且操作简便，患者易于接受，同时还可以预防永久性粪便转流的发生[26]。目前临床上最常使用Hegar扩张器，医师或患者在进行扩肛操作时，可将肛管扩张的范围控制在16～18 mm 之间，初期扩肛的频率可为每天1次，若后续狭窄症状有所缓解，可延长间隔时间。但若狭窄明显，最好在手术室麻醉下进行扩肛。若狭窄合并直肠炎，盲目扩肛可能会导致局部出血和炎症，引起脓毒血症或加重原有症状，因此建议使用抗生素预防感染或暂缓下一次扩肛[6]。Kashkooli等[6]通过对克罗恩病纤维性肛管狭窄的患者使用探条扩张器（Bougie dilators）扩肛后发现所有患者的症状立即改善，随后的治疗频率均有所降低，患者无需每日频繁地进行扩肛，且该法相较于球囊扩张具有一定的成本效益和安全性。

3.2.2 内镜及手术治疗经扩肛治疗无效的纤维性狭窄主要依赖于内镜治疗和外科手术治疗。内镜治疗方法包括内镜下球囊扩张术（endoscopic balloon dilation，EBD）、内镜下切开术（endoscopic stricturotomy，ES）以及支架置入等。EBD 适用于狭窄长度≤5 cm、狭窄无角度且可容纳球囊扩张器置入的患者，但有瘘管、脓肿或肿瘤的患者不适用于该法。球囊扩张的直径以能通过内镜进行活检为度，该法在很大程度上降低了狭窄长度≤4 cm患者的手术干预风险[27]。有研究发现初次球囊扩张后直肠肛管狭窄的缓解率为100%且未产生并发症，通过随访2～3年后发现，多达90.3%的患者在初次扩张后便取得了满意疗效，并且避免了进一步手术治疗[28]。但扩张同时也存在着加剧肛门失禁的风险，因此需要在扩张前进行肛门失禁风险评估。有报道指出内镜下针刀切开术可作为球囊扩张术治疗无效的代替选择，但内镜下针刀切开术对操作者的技术水平要求较高[29]。

此外，括约肌部分切开术、纵切横缝术、皮瓣转移肛门成形术等也被应用于治疗肛管狭窄，Lee等[30]使用Heineke-Mikulicz（一种肛门成形术）治疗15 例直肠肛管狭窄的患者，其中包含了7 例克罗恩病直肠肛管狭窄患者，在随访1年后仅有1例克罗恩病直肠肛管狭窄患者复发，该患者在接受二次手术后一年内未复发。

克罗恩病因其慢性消耗、病程长、并发症多的特点，大部分患者不得不接受粪便转流手术，具体可分为预防性手术和确定性手术。由于克罗恩病肛周病变患者对药物的治疗反应较差，且当扩肛治疗、内镜下治疗等不适用时，往往需要行确定性手术，这类手术一般切除范围大且需要行永久性造口，所以在上述治疗无效时，粪便转流是一种可行方法[31]，当纤维性狭窄合并直肠炎症时，该法也可显著缓解远端肠管的炎症。虽然粪便转流可能有助于暂时改善临床症状，但术后的造口还纳目前仍面临部分问题，在严重的直肠肛管狭窄治疗中，粪便转流应作为直肠切除术的桥梁。目前关于粪便转流治疗克罗恩病直肠肛管狭窄的临床研究较少，现有的疗效评估多关于治疗肛周克罗恩病，在这些研究中只有少部分患者合并有直肠肛管狭窄的症状，Gu等[32]报道了对138例严重克罗恩病肛周病变的患者实施粪便转流后，仅22%实现了造口回纳，33%仍处于造口状态，45%则进行了直肠切除术。因此需要开展针对粪便转流术治疗克罗恩病直肠肛管狭窄的临床研究，以及制定相关策略在术前对患者病情进行全面评估。

经上述治疗失败的克罗恩病直肠肛管狭窄患者，则需要进行全结直肠切除（total proctocolectomy，TPC）伴回肠末端造口术或直肠切除伴结肠造口术，其中全结直肠切除伴回肠末端造口术可视为克罗恩病伴广泛结肠炎和直肠肛管狭窄的首选手术，其具有见效快、复发率低的特点，若与生物制剂联合使用后，其复发率则可更低。但手术最佳时期仍很难确定，对于合并有复杂肛瘘、无法自行扩肛、严重肛管溃疡和肠功能受损的患者，该手术可能是改善其生活质量的最终手段[33]。新近研究发现直肠切除术+乙状结肠造口术的术后复发率较低，并且更适用于克罗恩病远端肠道病变者。在该项研究中，54%的克罗恩病患者合并肛管狭窄或溃疡，术后1 年、3 年和5 年的临床累积复发率分别为16.6%、26.2%和33%，内镜下检查复发率分别是6.7%、22.6%和37.5%，并且指出复发风险因素与结肠相关病变和贫血相关，其中内镜下检查复发与直肠炎合并肛周疾病相关[34]。对于狭窄位于直肠下段且合并结肠黏膜发育畸形的克罗恩病患者，可考虑直肠切除术，并建议连同直肠系膜一并切除以防止癌变[8]。

4 小结

克罗恩病常常伴随多种肛周病变，而直肠肛管狭窄早期由于症状不明显且常伴随其他肛周症状，往往容易被忽视，当疾病进展到晚期时，狭窄症状通常较严重，在很大程度上降低了患者的生活质量，少部分患者甚至发生癌变。克罗恩病直肠肛管狭窄的治疗，首先需在麻醉下检查评估以明确狭窄的性质，这是因为狭窄通常与肛管纤维化或直肠炎症有关。目前已有多种药物用于治疗克罗恩病，这些药物主要用于缓解肠道炎症，促进黏膜愈合等，但关于针对克罗恩病直肠肛管狭窄的药物治疗研究尚较少。直肠肛管的纤维性狭窄在指诊时多可触及明显的纤维化组织瘢痕，首先推荐操作简单且安全的扩肛疗法，若扩肛治疗无效，则可能需要进行内镜下干预治疗。全结直肠切除伴回肠末端造口术可能是绝大部分克罗恩病直肠肛管狭窄患者的最终选择，粪便转流可以作为该法的桥梁，可暂时缓解症状。祖国医学挂线疗法在治疗肛管狭窄上具有一定疗效，其通过慢性切割可以达到松解肛门的效果，并可同时预防肛门失禁，但目前关于挂线疗法治疗克罗恩病直肠狭窄的临床研究同样较少，今后可开展将挂线治疗与药物治疗相结合的研究，观察二者结合对肠道炎症的缓解和改善肛周局部症状的疗效，从而弥补单一药物治疗或局部治疗的不足。

克罗恩病直肠肛管狭窄的患病率逐年升高，且多合并其他肛周病变，针对该病治疗方面的研究，不论是药物治疗还是手术治疗均较少，未来需要开展更多的临床试验以验证疗效。间充质干细胞局部注射已被广泛用于治疗克罗恩病肛瘘，并已被证明疗效显著，本研究中心正开展利用间充质干细胞局部注射以治疗克罗恩病直肠肛管狭窄的疗效研究，以期发现治疗该病新的治疗方式。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。