局部进展期结肠癌综合治疗现状

吴小材，尹路

同济大学附属第十人民医院腹部外科疑难诊治中心 上海 200072

局部进展期结肠癌（locally advanced colon cancer，LACC）是指一类浸润至结肠周围组织或器官但未发生远处转移的结肠癌。有10%～20%的结直肠癌首次诊断时已处于进展期。LACC不仅容易发生远处播散转移，还容易发生局部复发和腹膜转移（peritoneal metastases，PM），预后较差。因此，快速准确地识别出高危结肠癌患者，并利用预测模型评估患者风险，有助于改善患者的预后。LACC的治疗包括以手术、化疗及放疗为基础的综合治疗。目前，对于LACC 的手术方式、PM 的早期诊断方法、新辅助治疗的方案和时机、手术间隔时间的选择，尚无统一的结论。本文结合文献就LACC综合治疗现状展开探讨。

1 结肠癌发生PM的治疗

1.1 结肠癌发生PM的危险因素

卡罗琳斯卡医学院的一项前瞻性人群队列临床研究结果显示，PM的累积发病率为8.3%，其中同时性和异时性腹膜转移的累积发病率均为4.3%；Cox比例风险回归模型分析结果提示，右半结肠、更晚的T分期（T4期）、更晚的N分期（N2）且淋巴结获取数目＜12枚、急诊手术及非根治性切除是PM 的独立危险因素[1]。另一项多中心回顾性研究结果提示，女性患者、右半结肠肿瘤、瘤周脓肿形成、pT4a期、pN2期、R1切除、印戒细胞癌及手术后切口感染是T4a期或T4b期结肠癌患者发生异时性腹膜转移的独立危险因素[2]。有趣的是，T4b期结肠癌患者的异时性腹膜转移发生率高于T4a期患者，但5 年无病生存率和总体生存率无明显差异。一项回顾1940—2011 年期间发表的有关结直肠癌根治术后PM发生率的系统性文献显示，同时性腹膜转移、同时性孤立的卵巢库肯勃瘤及肿瘤穿孔是结直肠癌根治术后PM 的独立危险因素[3]。总之，如果纳入合适数量的患者，无论是队列研究还是回顾性研究，都可以筛选出许多预测PM发生的危险因素。Pedrazzani 等[4]基于回顾性研究的数据，建立了预测结肠癌患者术后发生异时性腹膜转移风险的模型，结果显示该模型具有较高的阴性预测值（98.8%）和准确率（83.9%），可用于指导局部进展期结肠癌患者的个性化治疗决策。

1.2 提高PM患者治疗效果

既然能够通过预测模型筛选出结肠癌PM的高危患者，那么合理的术前规划和早期干预是否能取得较好的预后呢？早期干预的策略包括二次手术，即在因PM 引起的症状、生物学异常和/或放射学征象而发现复发之前，通过手术检查早期发现PM或局部复发。二次手术可选择开腹手术或腹腔镜手术。如果在探查手术中发现肉眼可见的PM，则进行完全减瘤手术；对于有或无肉眼可见的PM患者，给予奥沙利铂或丝裂霉素热灌注化疗。Sammartino等[5]将25例接受二次手术和腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的局部晚期结肠癌（pT3/T4期、黏液腺癌或印戒细胞组织学）患者与50 例接受传统手术和化疗的患者进行了比较，结果显示接受二次手术和HIPEC 的患者的无病生存率和总体生存率显著提高。然而，一项涉及荷兰九个医学中心的多中心、开放标签、随机对照临床试验结果表明，对于T4期或肿瘤穿孔的结肠癌患者，与单独全身化疗方案相比，HIPEC 联合全身化疗并没有显著延长患者术后的无病生存期（至PM 发生）[6]。因此，这项证据等级较高的随机对照研究结果并不支持LACC 患者术后常规进行HIPEC 辅助治疗。法国ProphyloCHIP 试验[7]结果显示，与标准监测相比，对发生结直肠癌腹膜转移的高风险患者进行计划性二次手术和HIPEC 并不能延长患者的无病生存期，因此目前的随访监测标准是有效且足够的。上述研究表明，不同的入组标准最终可能得到不同的临床试验结果。对于接受腹腔镜结直肠手术的患者，可在腹腔镜二次手术或腹腔镜腹膜切除术后进行腹腔镜下HIPEC，以预防肿瘤的复发和转移。目前，关于HIPEC预防结肠癌PM有效性的研究正在进行中，我们期待更多高质量的临床试验结果的公布。

2 全结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）的实现：开腹或腹腔镜？

Heald等[8]提出的全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）改善了直肠癌手术的肿瘤学结果。2009 年，Hohenberger 等[9]提出CME，参考TME，尝试将其应用于结肠癌手术。CME 需要在完整的腹膜包膜内（即“信封”）整块切除足够长度的肠管，并联合血管根部结扎（central vascular ligation，CVL）同时进行扩大淋巴结切除术。手术解剖入路遵循胚胎发育过程中肠旋转形成的潜在解剖间隙，在膜解剖平面上进行锐性解剖，去除完整的肠系膜包膜及相应区域的淋巴结。CME 能够最大程度地切除淋巴结，防止肿瘤溢出，避免手术期间癌细胞跨体腔扩散。此外，CVL 可确保清扫范围覆盖第三站淋巴结，从而实现更准确的淋巴结分期。

如何实现高质量的CME？临床上常根据结肠系膜平面解剖的完整性，将CME 术后标本分为三个等级[9]：A 级为涉及结肠系膜及其淋巴引流的完全解剖；B 级为涉及结肠系膜及其淋巴引流的部分解剖；C 级为涉及结肠系膜及其淋巴引流的不完全解剖。CME 的主要作用之一是增加淋巴结的获取数目，提高R0切除的可能性，且阴性淋巴结数目的增加也与LACC的生存相关。研究表明，经A级切除的结肠癌5 年局部复发率比非A 级切除的结肠癌低50%左右[10]。当然，CME 也有其局限性。与传统结肠切除术相比，CME 对外科医师的手术技术要求更高，技术不熟练的外科医师进行CME 时可能会出现更多的并发症。CME 最严重的术中并发症是肠系膜上静脉（superior mesenteric vein，SMV）损伤[11]。CME 的其他并发症还包括泌尿生殖功能障碍和性功能障碍，导致住院时间和术后恢复时间延长。患者术后恢复时间延长会导致后续辅助化疗的延迟，增加肿瘤复发转移风险，进而影响预后。此外，Park等[12]研究表明，与标准结肠切除术相比，CME 的手术时间明显更长。

对于LACC，是否应该进行腹腔镜手术仍存在争议。研究表明，开腹手术和腹腔镜手术均可安全地进行CME，两者手术时间、安全性和肿瘤学结果相似[13-16]。然而，一项比较腹腔镜和开腹CME 治疗Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的随机试验结果显示，腹腔镜组术后并发症发生率更低，住院时间更短，短期手术安全性和临床疗效较好[17]。其他研究也表明，与开腹CME相比，腹腔镜CME 具有更好的肿瘤学结局，提示这两种技术之间可能存在选择偏差[18-19]。例如，相对于西方患者而言，体质量指数（body max index，BMI）较低的亚洲患者更容易开展CME，且目前的临床试验大多在这些BMI较低的亚洲患者中进行[20-21]。

3 新辅助治疗

新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助免疫治疗等，是改善LACC患者预后的策略之一。《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2018.V1）》[22]和《NCCN结直肠癌临床实践指南》[23]均推荐对所有结直肠癌患者进行MMR/MSI检测。对于dMMR/MSI-H的T4b期LACC 患者，推荐先行新辅助免疫治疗，再行根治性切除术+辅助化疗。美国国家癌症研究所开展的一项旨在评估术前T4期或T3期患者是否受益于新辅助化疗的临床试验（NCT00647530）的结果表明，新辅助化疗是可行的，毒副作用和围手术期并发症发生率均在可接受范围内[24]，提示新辅助化疗可安全用于LACC 患者。Gosavi 等[25]研究同样表明，新辅助化疗在LACC 治疗中是安全的，毒副作用是可以接受的，且新辅助化疗有助于肿瘤降期和提高肿瘤的R0切除率。一项关于可切除性结肠癌新辅助化疗的多中心随机对照研究的结果显示，术前6个周期的奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗不会增加可手术结肠癌围手术期并发症的发生率，且可降低组织病理学分期、不完全切除率和局部复发率，提示新辅助化疗后的组织学消退是术后复发风险降低的一个强有力预测因子，可能可以作为术后治疗有效性的评价指标[26]。

4 小结

如何治疗LACC是结直肠外科医师和肿瘤科医师面临的主要挑战。首先，要合理运用预测模型，及早、快速地识别高危患者。其次，HIPEC 对PM 的LACC患者的预防和辅助治疗效果不佳，而高质量的CME 可以减少LACC 的复发和转移。尽管越来越多的证据表明腹腔镜下CME 是安全可行的，但对于此类患者的选择仍应进行仔细全面的综合评估。此外，随着新辅助治疗在LACC中应用，越来越多的患者可以从中受益，我们期待未来有更多更好的新辅助治疗方案，进一步改善患者的预后。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。