结直肠癌肝转移的治疗研究现状

胡时栋，杜晓辉

解放军总医院第一医学中心普通外科医学部 北京 100853

结直肠癌的发病率与死亡率均在恶性肿瘤谱中位居前列[1]。远处转移是结直肠癌患者死亡的主要原因之一，肝转移是进展期结直肠癌患者最常见的远处转移途径，20%～25%的结直肠癌患者在确诊时即合并肝转移，高达50%的结直肠癌患者在原发灶切除后会出现异时性肝转移[2]。早期发现结直肠癌肝转移并进行根治性切除可使患者的5年生存率达到30%～57%，无法切除的患者的5 年生存率不足5%[3-5]。约90%的结直肠癌患者在确诊肝转移时无法进行根治性肝切除术[6]，早期发现结直肠癌肝转移并进行针对性的干预对于改善患者的预后的意义重大，但是目前临床中没有高效的早期预测结直肠癌肝转移的方法。在本文中，笔者结合文献资料及临床诊治经验，对结直肠癌肝转移相关的治疗研究现状进行综述。

1 确诊可切除的结直肠癌肝转移

若结直肠癌肝转移患者在确诊时经严格评估认为可以完全切除肝转移灶，患者的预后将相对较好，根治性手术切除是此类患者目前最佳的治疗方式。此外，围术期的化疗、靶向治疗等治疗的应用对患者预后的影响日益受到重视。

1.1 手术治疗

手术切除是目前有望治愈结直肠癌肝转移的唯一手段。肝转移灶可切除性的评估依据包括术后剩余肝脏体积、血液供应及胆汁引流这三方面。理想的状态是，肝转移灶进行R0切除，肝功能正常患者保留≥20%的剩余肝脏体积、脂肪肝患者保留＞30%的剩余肝脏体积、肝硬化患者保留＞40%的剩余肝脏体积且阴性切缘≥1 cm，如此可以提高治疗效果[7]。对于同时性肝转移患者，目前可选用的手术治疗模式包括三种：（1）原发灶与转移灶同时切除；（2）原发灶切除后2～3 个月再进行转移灶切除；（3）先切除转移灶，再切除原发灶，以免转移灶进展而失去手术机会。但是，尚无证据证实哪种模式的效果最好。同时切除的手术方案要考虑肿瘤切除手术操作的难度及患者的全身情况（手术耐受情况），术中常规先切除肝转移灶，如此可以降低中心静脉压，有利于手术的后续进行；分期切除的手术方案要考虑原发灶是否引起出血、梗阻、穿孔，以及可切除的转移灶是否进展[8]。其中，结直肠癌原发灶根治性手术切除应遵循完整结肠系膜切除（complete mesocolic excision，CME）及全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）的原则[8]。

患者年龄、无瘤间隔期、肝转移灶大小及数目、原发肿瘤分期、术前CEA 水平、手术切缘情况、肝外转移情况均可能影响患者手术切除的预后。Fong 等[9]在1999 年提出明显影响肝转移灶切除后的患者生存情况的7个因素，其中存在阳性切缘和肝外转移的患者的死亡风险增高（达基线值的1.7倍），并且基于其余5 个高危因素（原发灶切除后至肝转移灶出现的时间间隔＜12个月、肝转移灶数目＞1个，肝转移灶最大径＞5 cm，术前CEA＞200 ng/mL，原发肿瘤淋巴结转移）建立临床评分系统。每个高危因素计1 分，总分为0 分的患者的5 年生存率为60%，总分为5 分则5 年生存率为14%；总分为0～2分的患者的预后较好。对于手术切除后复发的患者，再次手术切除可以获益。在Luo等[10]的Meta分析中，纳入了27个研究共计7 226例患者，结果显示二次肝切除术对于复发性结直肠癌肝转移患者而言是安全有效的，可以改善部分患者的总体生存情况；其中，初始切除后无瘤生存期＞1 年、转移灶单发、转移灶局限于单叶、转移灶最大径≤5 cm、无肝外转移且二次切除达到R0切除的患者的预后更好。

在进行肝转移灶根治性切除之前需要重点关注、保护患者的肝功能，术前需要通过影像数据精准评估术后剩余肝脏体积，避免患者术后出现肝功能衰竭等严重并发症。肝切除方案包括非解剖性肝切除、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术、肝移植等。

1.2 新辅助化疗

应用新辅助化疗旨在缩小肿瘤病灶、降低手术操作难度、提高手术疗效。目前可选择的化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI 和XELOX。一项随机对照试验数据表明，FOLFOX4 的治疗有效率（overall response rate，ORR）为43%[11]。新辅助化疗存在潜在的不良反应，化疗药物（如，奥沙利铂或伊立替康）可能导致的肝脏毒性问题需要引起关注，这可能增加患者进行肝脏切除的手术难度及手术风险。部分患者新辅助化疗效果欠佳，可能会失去R0切除的机会。新辅助化疗是否能够带来远期生存获益尚不明确。

在Allen 等[12]的研究中，根据肝转移灶分步切除术前是否接受新辅助化疗，将106例同时性结直肠癌肝转移患者分为新辅助化疗组（n=52）与直接手术组（n=54），研究结果显示两组的5 年生存率相近（43%vs.35%，P=0.49）；新辅助化疗组在治疗过程中有部分患者出现疾病进展，但是未出现疾病进展的患者的5年生存率高于直接手术组（85%vs.35%，P=0.03），对新辅助化疗敏感的患者能从中获益。Gruenberger等[13]研究结果显示，50例可切除的结直肠癌肝转移患者接受XELOX或者FOLFOX4新辅助化疗（6个周期）再进行R0切除，治疗应答组、疾病稳定组、疾病进展组患者的中位无复发间期分别是24.7 个月（95%CI：4.50～44.97）、8.2 个月（95%CI：3.09～13.31）、3.0个月（95%CI：0～8.91）。

然而，也有研究结果显示新辅助化疗未能给患者带来明显获益。Malik等[14]纳入84例可切除的结直肠癌肝转移且接受新辅助化疗的患者作为新辅助治疗组（13 例因化疗期间疾病进展未进行手术切除），纳入84 例与之基线资料匹配的患者作为对照组（可切除的结直肠癌肝转移且接受术后辅助化疗），结果显示两组的5 年生存率（49%vs.40%，P=0.154）、5年无病生存率（17%vs.32%，P=0.283）、5 年肝内复发率（59%vs.62%，P=0.446）均相近，新辅助治疗组的早期复发率较低（18.4%vs.33.1%，P＜0.001）；新辅助治疗组中，出现肿瘤缩小的患者（n=21）与疾病稳定的患者（n=50）相比，两者的癌症特异性生存（cancer specific survival，CSS）率及无病生存率相近。EORTC 40983临床研究将可切除的结直肠癌肝转移患者分为围术期化疗组（术前6个周期FOLFOX4，肝切除术后6个周期FOLFOX4）与单纯手术组，长期随访结果显示两组的5年生存率相近，FOLFOX4化疗不能改善患者的总体生存情况，但是研究者认为FOLFOX4可作为此类患者的可选治疗，因为围术期化疗或可增加无进展生存获益[11,15]。另有研究报道称，新辅助化疗不能提高可切除的同时性结直肠癌肝转移患者的无复发生存率和总生存率[16]。Adam等[17]研究纳入了1 471例单发异时性结直肠癌肝转移患者作为研究对象，其中169例患者接受至少3个周期的新辅助化疗（基于奥沙利铂或伊立替康方案），1 302例患者直接手术切除，结果显示术前新辅助治疗并未影响患者的总体生存情况（两种治疗方案的5年总生存率均为60%）。在Zhu等[18]的回顾性研究中，将466例可切除的结直肠癌肝转移患者分为新辅助化疗组（n=121）与未接受新辅助化疗组（n=345），结果显示两组术后30 d内的死亡率、并发症发生率均相近，且两组的5年生存率相近。

关于新辅助化疗与靶向治疗的联合应用也已有相关的研究报道。Kesmodel等[19]研究显示，在新辅助化疗的基础上加用贝伐珠单抗不增加术后并发症发生率，而且研究者认为需要进一步探讨关于如何择定此类患者手术时机的问题。在Neeff 等[20]的研究中，185例患者接受单纯新辅助化疗，52例患者接受新辅助化疗+贝伐珠单抗或者西妥昔单抗治疗，结果显示接受这两种治疗方案的患者的术后并发症发生率、总体死亡率均相近。

新辅助化疗对可切除的结直肠癌肝转移患者的治疗作用目前仍有争议，有待更多的临床研究（尤其是RCT）加以证实。目前看来，进行新辅助化疗前对患者进行全面评估十分有必要。笔者结合本团队的临床诊治经验认为，应用肝脏增强MRI 准确评估初始可切除的结直肠癌肝转移患者的肝脏病灶具有重要的辅助作用，存在以下四个高危因素中的两个及以上者可以考虑进行新辅助化疗（此类患者从新辅助化疗中获益的可能性较大）：肝转移灶数目＞3个，肝转移灶最大径≥5 cm，原发肿瘤为T4期或局部淋巴结转移，CEA水平≥5 ng/mL。

1.3 术后辅助化疗

新辅助化疗对围术期并发症及死亡率有潜在的影响，即便影像学临床完全缓解也有肿瘤残留的可能性而导致另一种“不可切除”，病灶缩小导致的纤维化和瘢痕组织使得切缘评判出现问题，化疗期间病灶进展导致无法切除等问题使得临床医师慎重选择新辅助化疗，而术后辅助化疗是临床上可以考虑的选择方案。结直肠癌肝转移患者肝转移灶切除术后建议进行术后辅助化疗，术前化疗有效的方案可以作为术后的首选方案，围术期化疗总时长控制在6个月以内。

在Portier 等[21]的多中心随机试验中，有86 例结直肠癌肝转移患者在肝转移灶R0切除后接受术后辅助化疗（5-Fu/亚叶酸），另有85 例患者未接受术后辅助化疗，结果显示术后辅助化疗可以提高患者的5年无病生存率（33.5%vs.26.7%，P=0.028），接受术后辅助化疗的患者的5 年总生存率有升高的趋势（51.1%vs.41.1%，P=0.13）。一项研究探讨了不同的术后辅助化疗方案的疗效，结果显示FOLFIRI、FOLFOX 方案均优于5-Fu/亚叶酸方案，均可以延长可切除的同时性结直肠癌肝转移患者的中位总生存期[22]。一项Meta分析纳入了两个随机试验共计278例患者，其中一部分患者在结直肠癌肝转移灶或肺转移灶完全切除后接受了术后辅助化疗，另一部分患者则未接受术后辅助化疗，多因素分析结果显示是否接受术后辅助化疗是患者无进展生存期与总生存期的独立影响因素，但在生存分析方面仅观察到边缘统计学意义[23]。

根据现有研究的结果认为，术后辅助化疗可以使患者获益，术后辅助化疗方案的选择有待更多的探讨。目前，临床以5-Fu/亚叶酸为基础的方案为主，联合化疗方案可以考虑FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI，根据患者RAS基因状态联合使用贝伐珠单抗或者西妥昔单抗，针对错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者可以考虑使用免疫检查点抑制剂。

2 确诊不可切除的结直肠癌肝转移

不可切除的结直肠癌肝转移患者可进行全身化疗，可能使肿瘤负荷降低，达到手术切除标准。局部治疗对不可切除的结直肠癌肝转移患者有控制病情进展的作用，可能获得根治性切除的机会。

2.1 全身化疗

全身化疗是不可切除的结直肠癌肝转移患者的一线治疗方案，FOLFOX和FOLFIRI是常用的转化治疗化疗方案。一项系统评价结果显示，FOLFOX方案治疗可使7%～51%的不可切除的结直肠癌肝转移患者得以降期，FOLFIRI方案则相应为9%～35%[24]。

Falcone 等[25]对比FOLFOXIRI 方案与FOLFIRI 方案作为不可切除的转移性结直肠癌患者的一线治疗的疗效，其中转移性结直肠癌患者包括仅肝转移患者与存在肝外转移的患者，结果显示接受FOLFOXIRI 方案治疗的患者有着更高的二次肝转移手术R0切除率（总体患者，15%vs.6%，P=0.033；仅肝转移患者，36%vs.12%，P=0.017）和更高的治疗应答率（66%vs.41%，P=0.000 2），也有着更长的无进展生存期（中位数据，9.8 个月vs.6.9 个月，P=0.000 6）和更长的总生存期（中位数据，22.6 个月vs.16.7 个月，P=0.032），FOLFOXIRI 方案的不良反应发生率的增加幅度在可控范围内。

多中心Ⅱ期临床试验TRICC0808探讨了mFOLFOX6+贝伐珠单抗对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的疗效，结果显示转化率（R0 切除率）达到44.4%（20/45），提示该治疗方案可带来较高的肝切除率和转化成功率，且研究者认为化疗相关的不良反应发生率在可接受范围内，主要包括中性粒细胞减少（17.4%）、 白细胞减少（8.7%） 和乏力（6.5%）[26]。WJOG4407G结果显示，FOLFIRI+贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌患者的一线治疗方案的无进展生存期非劣效于mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案[27]。在van Cutsem 等[28]的研究中，根据治疗方案的不同，将不可切除的转移性结直肠癌患者分为单纯FOLFIRI组（n=599）与FOLFIRI+西妥昔单抗组（n=599），纳入患者包括仅肝转移的患者及转移部位数目为1～2个的患者，以无进展生存期为主要研究终点，结果显示FOLFIRI+西妥昔单抗作为一线治疗方案可降低患者疾病进展的风险，KRAS野生型的患者可从西妥昔单抗中获益。Loupakis 等[29]研究结果显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌（含仅肝转移）的初始治疗方案，在延长患者中位无进展生存期方面相比FOLFIRI+贝伐珠单抗有优势（12.1个月vs.9.7 个月，P=0.003）。FOLFOX 和FOLFIRI 是转化治疗的常规方案，FOLFOXIRI 的临床应用值得重视。三药方案FOLFOXIRI 具有疗效好、客观缓解率高等优点，通过调整化疗药物剂量可以较好地控制不良反应的发生率，文献报道mFOLFOXIRI+西妥昔单抗可以提高不可切除的结直肠癌肝转移患者的无疾病状态率、客观缓解率[30]。目前，部分研究结果支持全身化疗联合靶向治疗药物的治疗有效性，然而其带来的不良反应还需要进行更多的探析。

2.2 局部治疗

2.2.1 肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）HAIC 通过一个药泵将化疗药物经置入在胃十二指肠动脉的导管（导管头位于肝总动脉分出胃十二指肠动脉之处）注入肝固有动脉，由于转移灶的血供主要来自肝固有动脉，所以此治疗方法在提高转移灶处化疗药物浓度的同时可减少化疗药物引起的不良反应，化疗药物的全身毒性较低，患者耐受性较好。

氟尿苷（floxuridine，FUDR）是优选的用于HAIC 的药物，肝脏对氟尿苷的摄取率高（首过摄取率可达95%），氟尿苷半衰期短且药物暴露效果相比全身用药明显增强[31]。Lencioni 等[32]对不可切除的结直肠癌肝转移患者或者以肝转移为主的转移性结直肠癌患者采用肝动脉灌注加载了伊利替康的可载药栓塞微球的治疗方案，并且进行了相关探讨、提出了临床应用建议。

2.2.2 消融治疗消融治疗包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、冷冻消融和微波消融（microwave ablation，MWA）等。消融治疗作为一种局部治疗方式，通过大幅度改变病灶的温度，使病灶出现不可逆的温度损伤，达到杀死肿瘤细胞的目的，对肝脏损伤较小，可以保留更多的肝实质，治疗相关的并发症发生率较低，可以进行反复治疗，不影响后续其他治疗的开展，患者的住院时间短。

若不可切除的结直肠癌肝转移患者经转化治疗达到潜在可切除状态，对于肝转移灶位于肝脏深部且直径＜3 cm者建议消融治疗，能够更好地保护患者的肝功能。对于转化治疗后仍无法达到根治性切除条件的结直肠癌肝转移患者，若患者可以耐受全身化疗等较强的转化治疗方案，建议积极治疗，如果转化治疗效果良好、肿瘤退缩明显，可以通过手术治疗联合消融治疗等干预达到无肿瘤状态。

2.2.2.1 RFARFA是在影像引导下经皮或经腹腔镜或开腹方式将电极置于肿瘤组织中，电极产生交流电导致肿瘤组织温度升高，肿瘤组织蛋白质变性、凝固性坏死[33]。

RFA 用于治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者能够降低局部复发率，对于直径＜3 cm的转移灶的控制效果相对较好，对延长患者生存期有一定作用[34-35]。Ⅱ期临床试验EORTC 40004 的研究结果显示，对于不可切除的结直肠癌肝转移患者，RFA 联合全身化疗相比单纯全身化疗而言可延长患者的无进展生存期，但两者的中位总生存期相近[36]。Evrard等[37]的Ⅱ期临床试验结果显示，RFA联合或者不联合手术切除都是不可切除的结直肠癌肝转移患者的可选治疗方案。

2.2.2.2 冷冻消融冷冻消融是在超声引导下通过探针将液氮或者氩气送达局部肿瘤病灶，低温引发肿瘤细胞形成冰晶，细胞结构破坏导致细胞死亡。冷冻消融用于结直肠癌肝转移的治疗较少。据报道，对于肝恶性肿瘤而言，冷冻消融治疗后的并发症发生率与复发率均高于RFA[38]，而且冷冻消融可能引起潜在致命性并发症——冷冻休克。

2.2.2.3 MWAMWA 是在超声或者CT 引导下，或经腹腔镜，或以开腹手术等方式将能够产生微波的消融针置于肿瘤组织内，在高频电磁波的作用下，肿瘤细胞的极性分子发生高速转动、摩擦，短时间内产生大量热量，导致肿瘤组织凝固性坏死[39]。微波消融升温效率高，组织坏死均匀，避免血流的冷却效应，在某些方面优于RFA，比如治疗相关的并发症发生率更低、局部复发率更低[40]。Correa-Gallego 等[41]研究显示，MWA 治疗结直肠癌肝转移的局部复发率低于RFA 治疗后的局部复发率（6%vs.20%，P＜0.01)。Karanicolas 等[42]研究结果表明，消融治疗（包括RFA、MWA）可以为双叶结直肠癌肝转移患者提供更多的潜在的治愈机会。

2.3 门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）

PVE 阻塞门静脉主干，引起相应供血区域的肝脏组织缺血萎缩，残存的肝脏组织通过代偿机制增生，使患者达到肝切除术后要求的肝脏容量和功能标准，左、右半肝的门静脉均可阻塞[43]。Shindoh等[44]研究结果显示，PVE有可能使因剩余肝脏体积不足而无法进行拟定肝切除术的患者获得手术切除的机会，研究报道在139例初始评估无法进行拟定手术的患者中有87 例经PVE 治疗后得以接受根治性手术，这些患者的长期生存率与直接进行根治性手术的患者相近。

PVE 治疗能够缩小肝转移灶，是治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的安全有效的方式，PVE 引起的对侧肝叶增生可能会促进肝内转移灶生长，原来存在的癌栓也可能通过PVE 诱导建立的侧支循环转移到肝脏其他区域，需要引起关注。目前PVE 在临床应用少，值得进一步研究探讨。

3 小结

根治性手术切除是结直肠癌肝转移患者的最佳治疗方式，初始不可切除的结直肠癌肝转移患者可以考虑采用全身化疗、局部治疗等治疗手段以期达到转化治疗的目的，旨在给患者带来更多的临床获益。结直肠癌肝转移的治疗方案应根据患者个体病情及其治疗意愿决定，包括普通外科、肝胆外科、肿瘤内科、放疗科、放射介入科、放射科等相关专业科室的专家组成的多学科诊疗团队可以优化治疗决策，最大程度改善患者的预后，具有良好的临床实践价值。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。