射干麻黄汤联合西药治疗咳嗽变异性哮喘系统评价和序贯分析※

严诏琦 许越淇 李可可 熊少斌 张文强 肖 航 刘良徛

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）于1972年由Glauser等首次报道[1]，现常认为CVA是哮喘的一个亚型或典型哮喘的前期[2]，也有人称之为隐匿性哮喘。该病临床多以咳嗽为其唯一或主要症状，咳嗽特点多为明显的夜间刺激性咳嗽，不伴有喘息，通常支气管激发试验阳性或吸入支气管舒张剂有效可帮助确诊[3]。在国内呼吸科门诊中，慢性咳嗽患者约占1/3 以上，而CVA 与慢性咳嗽患者的比值可达1/3。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组在2015 版指南[4]中首次对中医药治疗慢性咳嗽增加单独论述，是对中医中药诊治咳嗽作用的肯定。据报道[5]，未进行治疗的CVA患者有30%～45%将发展为典型哮喘。现代医学治疗CVA以吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂等为主[6]。中医认为CVA 的病机当属外感邪气，引动宿痰，内外因兼夹交作，邪郁于肺，肺失宣降，继而引起咳嗽迁延不愈[7]。有研究表明中药能改善气道炎症指标，降低气道高反应性[8，9]，此外中医治疗CVA 还具有不良反应小、复发率低、易于被患者接受等优势[10，11]。在临床上，射干麻黄汤治疗CVA早已得到广泛应用，本研究通过系统评价射干麻黄汤联合西药对CVA的疗效，为其在临床上的运用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）纳入的人群均大于12 岁（青少年及成人），且诊断为咳嗽变异性哮喘[4]；（2）干预措施：对照组的治疗措施均为《咳嗽的诊断与治疗指南》[4]中推荐的药物，试验组予以射干麻黄汤随证加减治疗，余措施均同对照组；（3）纳入文献均为RCT 试验；（4）试验结局至少具有以下指标之一。主要结局指标为总体有效率（具体标准参考《中医病证诊断疗效标准》《中药新药临床研究指导原则》，临床治疗效果一般包括“临床控制”“显效”“有效”“无效”；有效率指达到“临床控制”“显效”“有效”标准的患者占总人数的百分比）。次要结局指标：①症状缓解情况，包括中医症候积分、咳嗽症候积分；②肺功能，包括FEV1（第1 秒呼气的最大容积）、PEF（呼气流量峰值）、FEV1/FVC（第一秒用力呼气量占总肺活量的比值）；③炎症指标，主要为TNF-α（肿瘤坏死因子）；④安全评价指标，主要为不良反应率。

1.1.2 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）结局指标不符合要求的文献；（3）治疗组与对照组西药不一致的文献；（4）研究对象为婴幼儿。

1.2 检索策略检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据库(Wangfang)、中国医学生物(CBM)、PubMed电子数据库，检索时间为建库到2022年1月。中文检索词：“射干麻黄汤”“咳嗽变异性哮喘”“随机对照实验”。英文检索词：“She gan Ma huang Decoction”“cough variant asthma”，检索词进行主题词和自由词检索。中文检索式(以知网数据库为例)：（“主题词=咳嗽变异” OR “主题词=哮喘” OR “主题词=哮证” AND “主题词=射干麻黄”） OR (“题名=咳嗽变异” OR “题名=哮喘” OR “题名=哮证” OR “题名=射干麻黄”) AND [“全文=中英文扩展(RCT)” OR “全文=随机”](模糊匹配)”。英文检索式（以PubMed数据库为例）：“she gan ma huang（Title/Abstract）” AND“cough variant asthma（Title/Abstract）”。

1.3 文献筛选和资料提取所有文献是否纳入由2名评价者共同决定，通过阅读标题、摘要、正文，按照纳入标准与排除标准剔除不符合要求的文献。再分别独立对纳入文献进行基本资料提取。将上述检索所得的文献导入NoteExpress 中，并用Excel 表格汇总所选文献试验方案、各组患者基线资料、干预措施和结局指标，如遇分歧由第三者协助解决。

1.4 文献质量评价采用Cochrane系统评价手册偏倚风险评价工具对纳入随机对照试验进行质量评价。评估的主要条目有：①随机分配方法；②分配隐藏的实施；③盲法的实施；④结果数据的完整性，是否有退出或失访，是否采用意向治疗分析；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。每一个评估条目判断为高风险、低风险、不清楚三种类型。最后通过Revman 5.3软件绘制纳入文献偏倚风险图进行展示。

1.5 数据统计分析本研究运用Stata 14.0 软件作Meta 分析，其中以相对危险度（RR）作为计数资料变量，以加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）作为计量资料变量，均以可信区间(confidence in-tervals，CI)为95%作为标准。若P值＞0.1、I2＜50%，则认为各研究指标间无统计学异质性，采取固定效应模型进行分析；反之，则使用随机效应模型作分析。对异质性较大者通过敏感性分析探讨其异质性。此外，通过漏斗图及Begg’s检验评判纳入文献是否存在发表偏倚，并采用TSA 0.9 软件进行序贯分析，克服传统Meta 分析的不足，减少因随机误差而导致的假阳性结果，以期提高本研究的可信度。

1.6 GRADE 证据质量评级对本次系统评价的结果，采用GRADE证据质量评价系统，将结局指标的证据质量等级划分为高、中、低、极低质量4个等级。由于本次系统评价纳入的研究均为RCT，研究的偏倚风险、间接证据、结果的精确性和发表偏倚可能降低证据质量。

2 结果

2.1 文献检索与筛选共获得1080 篇文献，初筛查重后剔除1023篇，剩余57篇。阅读标题、摘要后剔除11篇；阅读全文后再剔除27篇，最终纳入本研究的文献总数为19篇[12-30]。具体文献检索流程如图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征最终纳入的文献中有11篇文献的西医干预措施包含孟鲁司特（顺尔宁），试验组射干麻黄汤的组成依据次要症状进行加减：如痰液少且黏稠者加枇杷叶、浙贝母，去除法半夏；咽干者加入麦冬；气促呛咳者加入紫苏子；咳吐黄痰者加入鱼腥草与黄芩等。6 篇文献注明中医证候属于寒哮；除1 篇文献[30]外，疗程均在3 个月以内，大多数集中在2～4周。具体文献特征表见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.3 文献质量评价纳入的19 个RCT 研究均为随机对照试验，3 项研究提及随机方法，1 项提及盲法。所有研究均无失访情况，均描述了研究对象的基线资料、对治疗组及对照组的治疗方法、明确的结局指标。

2.4 Meta结果分析

2.4.1 总有效率 （1）有17篇文献[12-27，29]报告了总体有效率，共1409例患者，其中试验组共708例，对照组共701 例。经过异质性检验，I2=0.0%＜50%，且Q 检验的P=0.989＞0.1，提示本次研究选择的文献之间无异质性，故采用固定效应模型合并效应量。结果显示，试验组的有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义[RR=1.22，95%CI(1.17，1.28)，P=0.00＜0.5]。由于临床上中药疗程对咳嗽变异性哮喘的缓解程度可能存在影响，故根据疗程时间进行亚组分析。结果显示，疗程2～4 w(P=0.993，I2=0.0%）与疗程＞4 w(P=0.443，I2=0.0%）两组均未见明显异质性。其中，疗程2～4 w的研究，合并分析后显示试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.22，95%CI(1.16，1.29)，P=0.00]；疗程＞4 w的研究，合并分析后同样试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI(1.12，1.31)，P=0.00]。此外，有1项研究（瞿勇组）未注明疗效结果对应的疗程，在此不予讨论。（2）有11 篇文献[14，17-18，21-27，29]依据治疗有效程度，将临床有效率细分为临床控制、显效、有效、无效，经过异质性检验（I2=0.0%＜50%，且P=0.914＞0.1）后，选择固定效应进行Meta 分析。11 个研究汇总的效应值ES=2.75，95%CI（2.12，3.58），且差异具有统计学意义（P＜0.05），提示试验组更能提高治疗有效程度。见图2。

图2 有效率和有效缓解程度森林图

2.4.2 肺功能指标 （1）5 篇文献[14，23-24，28，30]报道了FEV1结局指标，共367例患者，其中试验组共184例，对照组共183 例。经过异质性检验（I2=36.4%＜50%，且P=0.179＞0.1），选择固定效应模型合并效应量，结果显示，试验组的FEV1 高于对照组，合并汇总的[WMD=0.38，95%CI（0.22，0.55），P=0.000＜0.05]。

（2）3 篇文献[23-24，28]报道了FEV1/FVC，共260 例患者，其中试验组共130例，对照组共130例。经分析存在异质性（I2=86.7%＞50%，且P=0.001＜0.1），选择随机效应模型合并效应量。结果显示，试验组的FEV1/FVC 高于对照组，差异具有统计学意义[SMD=1.23，95%CI（0.49，1.98），P=0.001]。

（3）4篇文献[14，23-24，28]报道了PEF指标，共318例患者，其中试验组共159 例，对照组共159 例，经过异质性检验（I2=91.8%＞50%，且P=0.000=＜0.1），故采取选择随机效应进行Meta 分析，结果显示，试验组的PEF高于对照组，差异具有统计学意义[SMD=1.77，95%CI（0.83，2.70），P=0.000＜0.05]。

2.4.3 症候积分 （1）共有4 篇文献[12-13，23-24]报道了中医症候积分，共364 例患者，其中试验组共182 例，对照组共182 例。经过异质性检验（I2= 95.8%＞50%，且P=0.000＜0.1），选择随机效应模型合并效应量，结果显示，试验组的中医症候积分低于对照组，差异具有统计学意义[SMD=-2.20，95%CI（-3.47，-0.92），P=0.001＜0.5]。

（2）共有4篇文献[12，23-24，28]报道了咳嗽积分，共342例患者，其中试验组共171 例，对照组共171 例，经过异质性检验（I2=92.2%＞50%，且P=0.000＜0.1），选择随机效应模型合并效应量，结果显示，试验组的咳嗽积分低于对照组，差异具有统计学意义[WMD=-1.58，95%CI（-2.06，-1.10），P=0.000＜0.05]。

2.4.4 炎症指标 （1）4 篇文献[17，19，23-24]报道了TNFα，共416例患者，其中试验组共208例，对照组共208例。异质性检验（I2=89.6%＞50%，且P=0.000＜0.1），选择随机效应进行Meta分析，结果显示，试验组的TNFα 低于对照组，差异具有统计学意义[SMD=-1.34，95%CI（-2.01，-0.66），P=0.000＜0.05]。

2.4.5 安全性评价 4 篇文献[12，19，23，25]报道了不良反应，共384例患者，其中试验组共193例，对照组共191例。经分析存在异质性（I2=33.0%＜50%，P=0.225＞0.1），故采用固定效应模型合并效应量。结果显示，试验组的发生率低于对照组，差异具有统计学意义[RR=0.31，95%CI（0.13，0.73），P=0.007＜0.05]。

2.5 异质性来源分析本次研究次要结局多存在异质性，对结局指标PEF、中医症候积分、咳嗽积分、TNF-α 进行敏感性分析，结果如图3 所示。（1）从PEF敏感性分析图（图3A）可见沈伟和潘娅洁组是产生异质性的来源，查阅原文后发现可能与西药干预方案有关，其中沈伟组口服西药孟鲁司特钠，瞿勇组吸入布地奈德，喻敏和潘娅洁组联合使用两药，这与吴莉青[31]认为布地奈德联合孟鲁司特钠比单纯用其中一种对提高PEF 值更为显著的结果一致。（2）从症候积分敏感性分析图（图3B）可以得出潘娅洁组可能是异质性的来源，去除后进行分析发现，I2=94.2%，SMD=-2.30，未发生明显变化，提示Meta分析结果稳定。（3）从TNF-α 敏感性分析图（图3C)可以看到沈伟组对异质性影响较大，去除后，I2=44.0%＜50%，且P=0.168＞0.1，异质性下降，固定效应模型分析得到，合并汇总的SMD 为-0.98，95%CI（-1.21，-0.74），且P=0.000＜0.05，差异有统计学意义，未能发现沈伟组成为异质性的原因。（4）由咳嗽积分敏感性分析图（图3C）可见潘娅洁或曾运莲组可能是异质性来源，剔除文献潘娅洁组后分析结果为，I2=44.2%＜50%，且P=0.167＞0.1，异质性降低，选择固定效应模型进行Meta分析，WMD=-1.40，95%CI（-1.54，-1.26），且P=0.000＜0.05，差异有统计学意义，未能发现潘娅洁组成为异质性的原因。FEV1/FVC 指标因研究数较少，难以用统计学方法判断异质性来源，故不进行讨论。

图3 敏感性分析结果图

2.6 发表偏倚检测（1）通过绘制漏斗图考察涉及总有效率的文献是否存在发表偏倚，结果显示漏斗图对称，意味着不存在发表偏倚。见图4。（2）Begg 偏倚检验得出P=0.053＞0.05，意味着本次研究选择的17篇文献不存在发表偏倚。见图5。

图4 发表偏倚漏斗图

图5 Begg偏倚检验

2.7 序贯分析本文对有效率进行试验序贯分析，设置Ⅰ类错误定义为5%，信息轴设定为累积样本量，统计学效能为80%，根据Meta分析结果设置期望信息值 (RIS)。得到累计的z值 (曲线B) 在纳入第2项研究（李灿华组）即同时穿过了传统界值 (直线C) 和TSA界值 (曲线A) ，此后的研究均穿过传统界值和TSA界值且超过RIS。序贯分析结果更加说明了射干麻黄汤联合西药治疗咳嗽变异性哮喘疗效可靠。见图6。

图6 TSA序贯分析图

2.8 GRADE 评价对于纳入的指标（总有效率、FEV1、PEF、中医症候积分、咳嗽积分、TNF-α、复发率、不良反应）进行GRADE[32]证据质量评价。见表2。

表2 GRADE评价表

3 讨论

射干麻黄汤出自《金匮要略》，主治痰饮郁结，肺气上逆，症见咳而上气，喉中有水鸡声，或胸膈满闷，或吐痰涎，苔白或腻，脉弦紧或沉紧。现代多项药理学研究[33，34]也表明射干麻黄汤可调节IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 等炎性反应因子，从而促使体内Th1/Th2恢复平衡。此外相关研究[35]还发现射干麻黄汤能通过维持MMP-2、TIMP-1平衡，改善气流受限状态。

本次Meta分析针对青少年及成人，并且保证了每个RCT试验的试验组和对照组西药使用的一致性，结果显示射干麻黄汤可提高约22%有效率（RR=1.22），经亚组分析可知疗程为2～4 w（RR=1.22）与疗程为＞4 w（RR=1.21）疗效基本一致，证明了射干麻黄汤联合西药在短期内即可快速地发挥治疗效果，另外两组治疗缓解程度上有明显差异性，提示联合用药组治疗缓解程度上要显著优于单纯西药组。同时，为克服传统Meta分析出现假阳性可能，引用TSA序贯分析进一步验证了总有效率的可信程度。次要结局指标方面，射干麻黄汤联合西药治疗比单纯西药治疗可提高FEV1；PEF指标经亚组分析后，认为射干麻黄汤联合吸入布地奈德加以口服孟鲁司特钠对提高PEF指标更显著；中医证候积分根据敏感性去除差异较大文献后，所得结果无明显差异性，提示Meta 分析结果稳定；咳嗽积分、TNF-α经敏感性分析后去除1篇文献后异质性下降，但均未能找到异质性来源；FEV1/FVC 虽有异质性，但差异结果具有统计学意义。不良反应发生率用于评估射干麻黄汤联合西药的安全性，Meta分析结果提示，在不良反应发生率方面射干麻黄汤联合西药约为单纯使用西药的1/3（RR=0.31）。GRADE 评价提示除总有效率证据质量为低外，余均为极低。

本次Meta 分析结果提示射干麻黄汤联合西药对比单纯使用西药，能够提高疗效，改善患者肺功能，缓解临床症状，降低部分炎症指标，这与咳嗽变异性哮喘具有临床症状明显以及气道可逆性、高反应性的临床特性相符合。然本文仍有诸多局限性：（1）大部分纳入研究的随机方法未予说明，未充分实施盲法。（2）文献质量相对不高，且结局证据较低。（3）多数纳入文献的中医证型不够明确。（4）纳入文献很多研究结局指标具有明显异质性，且样本量过少，未能探究其异质性来源，多项指标采用随机效应模型，论证结果更为保守。未来需要开展质量更高、样本量更大、研究设计更规范的RCT 文献来为射干麻黄汤联合西药治疗咳嗽变异性哮喘的临床效果提供可靠证据。