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夏科氏足/踝关节病的最新研究进展

2023-12-29马春锋牛科润韩雨凇高嵩涛

生物骨科材料与临床研究 2023年5期
关键词:骨髓炎跟腱足踝

马春锋 牛科润,3 韩雨凇 高嵩涛,3

夏科氏足/踝关节病(Charcot neuroarthropathy, CN)是一种进展性、非感染性的炎症性疾病,在周围神经损害的情况下长期负重或重复性微损伤引起足踝部畸形和功能丧失[1]。该病初发较为隐匿,病因诸多,目前已确定的危险因素有糖尿病、晚期梅毒、麻风病、脊髓灰质炎、特发性神经病等,其中糖尿病性周围神经病变是最主要的发病因素,并且与CN的发展及愈合密切相关[2]。据国际糖尿病联盟(Ⅰnternational Diabetes Federation, ⅠDF)2019年估计,全球约有4.63亿成年人患有糖尿病,预计2045年将有7亿糖尿病患者[3]。目前在糖尿病人群中CN患病率为0.08% ~13%[4]。文献报道称约50%的患者至少需要进行一次足部手术,存在溃疡和感染的情况下截肢率为35% ~ 67%[5],因此正确诊治CN有助于减少足踝部畸形和致残率。急性期CN的首发症状通常为局部炎症反应,首选保守治疗。通过限制负重结合全接触石膏(total contact casting, TCC)及药物辅助治疗,达到控制炎症、维持关节稳固及避免足部畸形的目的。当足踝部出现难愈性溃疡、慢性感染及严重畸形时则需要手术治疗,其目标是控制感染、矫正畸形及避免截肢。

1 夏科氏足/踝关节病的病理生理学

目前尚未确定CN的具体病理生理学。既往广为接受的理论有以下两种:由Charcot首先描述的神经血管理论认为交感神经病变引起骨病变区域血流量增加与动静脉压升高,同时刺激破骨细胞活化,引起骨吸收增加及损害足踝部软组织,导致骨关节失稳与受损。神经创伤理论则认为失去保护性感觉的足踝部活动会导致骨骼出现重复性微创伤,引起足踝部骨性破坏与失稳,重复性微创伤则加重骨结构的改变,从而引起骨与关节的损伤[6]。

较多研究认为活动性CN是破骨细胞和成骨细胞比例失衡导致骨密度改变的疾病[7-8]。炎症是引起CN的始发因素,而促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的生理平衡至关重要。相关研究证实,促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素-1β(interleukin-1β,ⅠL-1β)和白介素-6(interleukin-6, ⅠL-6)在活动性CN中表达显著增加,而抗炎细胞因子白介素-4(interleukin-4,ⅠL-4)和白介素-10(interleukin-10, ⅠL-10)表达减少[9-10]。炎症反应通过增加促炎细胞因子(如TNF、ⅠL-1β、ⅠL-6)触发炎症级联反应,引起破骨细胞生成增加和骨裂解,从而引起骨折,进一步加重炎症反应。同时,促炎细胞因子的释放增加了RANK/RANKL/OPG代谢途径的活性。RANKL通过与RANK受体结合,诱导破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞,在骨重塑过程中破坏骨组织[11],而骨保护素(osteoprotegerin, OPG)是一种由成骨细胞表达的糖蛋白,通过结合RANKL限制破骨细胞过度生成和骨溶解。Jansen等[12]研究显示急性期CN的RANKL/OPG比值升高,进展期RANKL/OPG比值则逐渐下降。另有一项研究显示,使用地诺单抗(一种单克隆RANKL抗体)对伴有骨折的急性期CN患者治疗周期明显缩短,有效证明了RANK/RANKL/OPG代谢途径的作用[13]。

此外,晚期糖基化终产物(advanced glycosylation end products, AGE)、遗传因素等被认为与糖尿病性CN发病有关[14]。AGE通过RANK/RANKL/OPG代谢途径引起破骨细胞生成增加,以及其他各种途径抑制成骨细胞生成来减少骨形成。遗传因素或揭示急性CN的遗传倾向糖尿病患者。一项回顾性分析发现,糖尿病性CN患者足部的等位基因分布频率在编码RANK、RANKL和OPG的基因方面存在显著差异[15]。Kloska等[16]研究显示,循环微粒中的炎性细胞因子谱或特定miRNA的血清水平可以诊断或预测CN发展风险的筛查工具,但需要进一步研究。

2 夏科氏足/踝关节病的临床诊断

CN的诊断主要基于临床症状和体格检查,并辅以血清学检验及影像学检查。炎症和自主神经病变是CN发病的基本条件[17]。自主神经病变在大多数情况下可以通过Semmes-Weinstein单丝检查(SWME)诊断。急性期CN的典型临床表现为足踝部红斑、皮温升高及肿胀等炎症反应,患侧痛觉减退或消失,与健侧温差为3 ~ 5℃,此时易与蜂窝织炎、丹毒、深静脉血栓形成、痛风,特别是骨髓炎和化脓性关节炎混淆而被误诊,进展为典型的夏科氏足畸形。有研究显示,25%CN患者初次就诊时存在误诊,导致正确的诊断延迟7个月[18]。当足踝部无故出现炎症反应且伴有自主神经病变,无论是否有外伤史,临床诊断时应高度怀疑急性期CN,首选负重位X线以尽早发现微小关节形态变化、应力性骨折、骨碎裂等异常情况。相关研究显示,25% ~ 50%的急性期CN患者既往有外伤史[19]。但在急性期CN(特别是Eichenholtz 0期)阶段,X线的特异性和敏感性都较低(<50%)[20],容易出现阴性结果。此时应进一步采用磁共振成像(MRⅠ)检查确诊或排除急性期CN[21-22],急性期CN特征性MRⅠ表现为关节周围骨髓水肿及邻近软组织积液,伴或不伴软骨下微小骨折[23]。而CT可作为急性期CN的重要影像学补充检查,以弥补X线对急性期CN诊断的不足。CT能显示骨骼的空间位置关系,通过三维重建全方位了解关节改变情况,发现微小骨折和局部骨质改变,有助于评估疾病进展阶段和规划治疗方式。

迄今为止,尚无血清学检验指标可用于诊断急性期CN,但部分指标可能有助于鉴别诊断。皮肤和软组织感染或骨髓炎等感染性疾病的血清学检验中可见白细胞增多、C反应蛋白升高和血沉加快,而急性期CN仅轻度升高或正常[24-25],有助于两者的鉴别。此外,通过测量血清尿酸和双下肢静脉超声检查可诊断鉴别痛风和深静脉血栓形成[26]。最新的实验性研究建议在急性期CN患者中评估来自炎症细胞来源(单核细胞)的微粒,特别是5种细胞因子:GCSF、GM-CSF、ⅠL-1-ra、ⅠL-2和ⅠL-16,有望用于急性期CN的诊断与鉴别诊断[27]。

随着局部炎症消退,影像学显示微骨折愈合或骨重塑则进入慢性期CN阶段,临床表现为关节不稳、塌陷、脱位、足部骨折、不可逆畸形及溃疡。“摇椅底状足”是中足足底弓塌陷引起的典型畸形,改变足底压力分布而引起难愈性溃疡及并发严重感染[28]。当慢性期CN出现难愈性溃疡及感染时,临床诊断需要与骨髓炎进行鉴别,但目前尚无血清学检验及影像学检查可以明确区分骨髓炎和CN。MRⅠ在诊断骨髓炎时有90%的敏感性和83%的特异性,但诊断CN的敏感性和特异性均低于80%[29]。同时,根据MRⅠ影像结果运用“Balgrist”评分,有助于诊断活动性CN和评估保守治疗时间[30]。由于CN和骨髓炎均会导致成骨细胞活性增加,三相骨扫描对骨髓炎和CN时具有高敏感性但特异性低[31]。正电子发射断层扫描(PET)具有诊断感染及鉴别CN和骨髓炎的潜力,尤其是伴有金属植入物患者中区分早期CN和骨髓炎比MRⅠ更具有优势,同时PET还能很好地显示出早期CN诊断中极具价值的病灶解剖细节[32]。

3 夏科氏足/踝关节病的临床分型

根据CN的病变区域,解剖学的分类有两种。一种是Sanders和Frykberg根据其关节解剖受累位置分为5型:Ⅰ型位于前足关节;Ⅱ型位于跗跖关节,包括跖骨基部、楔骨及骰骨;Ⅲ型包括Chopart关节(距跟舟关节和跟骰关节)或舟楔关节;Ⅳ包括踝关节和/或距下关节;Ⅴ型累及跟骨。其中,跗跖关节是最常见的受累解剖部位,约占整个CN病变部位的40%。其次受累的是Chopart关节或舟楔关节,约为30%。但前足关节受累程度为15%,踝关节及/或距下关节受累程度为10%,跟骨的受累程度为5%。另一种是Brodsky根据CN最易受累的解剖学区域提出的分类方法:1型累及中足(包括跗跖关节和舟楔关节,占60%),可出现典型的“摇椅底状足”;2型累及后足(包括距下关节和距舟关节或跟骨结节,占10%);3A型累及胫距关节(占20%),3B型跟骨结节骨折;4型涉及多个病变区域;5型前足受累。根据Sanders和Frykberg、Brodsky的不同解剖学分类方法表明中足(跗跖关节和舟楔关节)是最易累及的CN病变部位,在选择手术治疗方式时应重点考虑中足病变情况,便于矫正畸形和清除溃疡。

根据CN的临床表现和影像学提出了改良的Eichenhohz分期。此分期将CN病变过程分为以下四个阶段:0期(原位夏科氏足病变或Ⅰ期前期足病变)表现为受累关节局部红肿热痛,与炎症反应相似,X线上一般无特殊表现;Ⅰ期表现为受累关节局部红肿热痛,X线表现为局部骨质破坏,出现骨折、骨碎片及关节脱位;Ⅱ期表现为炎症反应消退,X线上可见碎骨吸收及骨质硬化;Ⅲ期表现为受累关节无炎症反应,X线上可见骨融合及骨硬化,出现关节炎或关节畸形。此种分型在临床上应用广泛,有助于临床医师全面评估疾病,对疾病治疗具有指导意义,但难以预测预后情况和截肢风险[33]。

改良的Eichenholtz分型是依据临床表现和X线对足踝部病变进行诊断描述,难以发现急性期CN的局部微小骨质破坏与骨髓水肿。Chantelau等[34]又提出运用磁共振成像(MRⅠ)进行分类,有助于急性期CN的诊断及鉴别诊断。根据MRⅠ成像结果分为活动性关节病(活动期)和非活动性关节病(静止期)两个阶段,每个阶段再根据是否伴有骨质破坏分为0级(轻度)和1级(重度)两个阶段。在活动期0级MRⅠ上显示微小骨折,骨髓水肿及骨挫伤,而1级MRⅠ显示明显骨折、骨髓水肿及骨挫伤。静止期0级和1级的MRⅠ影像上均未见明显骨髓水肿。MRⅠ在诊断急性期CN骨骼损伤方面及与骨髓炎鉴别时更敏感,有助于快速诊治和降低误诊率。

4 夏科氏足/踝关节病的治疗方式

4.1 保守治疗

保守治疗的首要目的是控制炎症,维持关节稳定,防止溃疡和畸形的发生。在急性期CN(Eichenholtz 0级及1级)阶段,固定及限制负重是首选的治疗方式[35-36],可以有效减轻骨骼受累,延缓关节畸形。对于涉及踝/跟骨的后足型CN常采用传统石膏型全接触石膏(TCC)治疗,固定时间应持续至炎性消退阶段,如足踝部肿胀消退,患足与健足的温差小于2℃,必要时行X线、MRⅠ等检查评估治疗效果,及时更换定制矫形器[37]。但传统石膏型TCC不利于观察患足皮肤情况,需要定期检查足踝部软组织情况,以免发生溃疡和肌肉萎缩。对于涉及中/前足型CN,固定时优先选择利于检查皮肤情况的TCC,如便于观察的玻璃纤维材质TCC,并允许患者活动行走,减少对非病变部位的不良影响。

此外,预制可拆卸步行靴对治疗急性期CN(Eichenholtz 0级及1级)同样有效,如夏科氏足步行靴(Charcot restraint orthotic walker, CROW)。CROW的优点是可随时拆卸观察患足皮肤情况和重新分布中前足压力,能更好地预防畸形。但患者的依从性较差,可能出现患足溃疡、肌肉萎缩以及功能障碍等情况,且禁用于有明显足踝部水肿的患肢。踝足矫形器(ankle foot orthoses, AFO)是根据患足受损程度量身定制,特别适用于亚急性期CN(Eichenholtz 2级)阶段。该矫形器通常在初次TCC治疗后过渡期使用,局部炎症消退后进行保护性负重治疗,建议至少佩戴3 ~ 6个月,并与弹力绷带联合使用,以维持患肢稳定。Gratwohl等[38]对159例CN患者回顾性研究显示,采用矫形鞋或矫形器进行保守治疗的保肢率为92.9%。

由于CN与骨吸收和骨形成平衡的改变,以及破骨细胞活性的增加有关,在急性期CN限制负重期间同时使用如双膦酸盐类药物(BBPs)、降钙素和RANKL抑制剂类药物(如地诺单抗)等抗骨质吸收药物,以往已有研究证明具有治疗作用[39]。双膦酸盐类药物能抑制破骨细胞生成,增加成骨细胞的再生。相关研究显示双膦酸盐类药物可以减轻急性期CN的炎性症状,推荐作为急性期CN的辅助治疗选择[40]。降钙素作为一种多肽类激素可直接抑制破骨细胞活性,达到减少骨吸收的作用。一项随机对照试验表明,200 ⅠU的鼻内降钙素在急性期CN患者治疗的前3个月内可以减少骨转换,特别适用于伴有肾功能不全的CN患者[41]。与单独的TCC治疗相比,使用RANKL抑制剂(如地诺单抗)与TCC联合治疗显示总固定时间显著减少。尽管在急性期CN中使用药物治疗可能会显示出一些短期益处,但目前的文献和证据质量相对薄弱,缺乏长期随访和强有力的对照研究。在一项最新的荟萃分析显示,目前有限的证据不支持抗骨质吸收或抗炎药物可以促进急性期CN症状早期缓解,采用药物辅助治疗急性期CN仍需存在争议[42]。

4.2 手术治疗

通过手术治疗可以清除溃疡、矫正畸形及骨髓炎,恢复足部功能及避免截肢。急性期CN(Eichenholtz Ⅰ期)是否进行手术干预仍存在争议,目前多认为在严重脱位导致失稳畸形与软组织受损或感染性急性期CN的情况下可以进行手术干预[43]。在无感染但有软组织受损的急性期CN中,推荐采用短暂复位外固定来稳定畸形,或通过多平面圆形外固定与关节融合术逐渐矫正畸形。对伴有感染的急性期CN通常采用分阶段手术干预,首先清除失活的骨和/或软组织,辅以抗生素治疗,同时借助外固定装置稳定骨关节,综合评估后进行关节重建术/关节融合术。在一项通过对14例接受清创术和关节重建术的Eichenholtz Ⅰ期CN患者的回顾性研究显示,所有参与患者重建均愈合良好,随访均未发生足底溃疡。但急性期CN进行手术干预存在伤口感染、不愈合及初始矫正失败的风险,需根据患足的不同情况择优选择[44]。

CN的手术操作最常涉及的是中足部分。对中足顽固性溃疡,可采取骨切除术有效治疗。Catanzariti等[45]在一项接受骨切除术的回顾性研究中发现,在进行单次骨切除术后内侧溃疡愈合率达92%,而外侧溃疡愈合率仅有37.5%。Laurinaviciene等[46]报道的20例CN患者接受外骨切除术的研究中,其中18例最终治愈,治愈率达90%。但有9例复发性溃疡,其中6例位于外侧,对内侧溃疡进行外骨切除术治疗效果优于外侧溃疡。根据Sander、Frykberg和Brodsky的解剖学分类方法,踝关节和距下关节受累仅次于中足,踝/后足融合术是矫正本区CN畸形的首选方法,目的在于矫正足部轴线,纠正畸形及恢复足部功能。Ersin等[47]报道了24例使用逆行髓内钉进行后足关节融合的足踝畸形CN患者,有23例患者在足部功能明显改善的情况下实现了关节融合。最新研究显示,通过使用涂有抗生素的交锁髓内钉联合环形外固定对伴感染和溃疡的严重踝部畸形有很好的治疗效果[48]。在溃疡发生前优先选择逆行髓内钉对踝关节进行融合,而伴有溃疡的复杂踝关节畸形推荐逆行髓内钉和外固定联合治疗,从而减少软组织损伤和提高融合率。胫距融合术或胫跟融合术常根据患者距骨受累程度,对距骨体和/或踝关节的畸形进行选择。Ebaugh等[49]对27例伴有糖尿病的踝关节骨折患者采用胫距跟骨关节融合术的治疗,保肢率为96%,其中81%的患者未出现畸形愈合并能正常行走。Schneekloth等[50]报道了860例伴有糖尿病的慢性CN患者手术中的170例胫距关节融合术和超过75例踝关节融合术,取得了较好的治疗效果。

跟腱挛缩型马蹄足是CN最常见的畸形之一,跟腱挛缩会增加足底压力,造成足底溃疡、关节塌陷及不可逆畸形。经皮跟腱延长术(percutaneous tendo-Achilles lengthening,PTAL)与关节融合术联合治疗可改善足部力线,解决肌腱挛缩,促进足底溃疡愈合并减少长期溃疡复发。在一项采用PTAL治疗84例伴有溃疡的跟腱挛缩型马蹄足患者的回顾性分析研究显示,66例足部溃疡愈合,愈合率达78.6%,但存在延长过度肌腱断裂及出现转移性溃疡等缺点[51]。相似的一项研究报告显示,溃疡性CN的患者中经皮跟腱延长术后有10%的断裂率[52]。PTAL对轻度跟腱挛缩具有创伤小、减少跟腱血供断裂等显著优势,但对严重跟腱挛缩患者会增加跟腱断裂的风险。有研究提出,运用三分半切改良经皮跟腱延长术治疗严重跟腱挛缩可能会有好的治疗效果,可以显著降低跟腱断裂的风险及避免畸形的复发[53]。

固定的选择要综合考虑。外固定对严重骨质流失、骨髓炎、既往内固定失败、软组织包膜不良的患者有良好的治疗效果。Wirth等[54]使用Ⅰlizarov环形外固定架重建29例伴有严重骨质流失的CN患者,26例完全恢复活动,1例需辅助装置行走,2例截肢,保肢率达93%。内固定通常使用钢板、螺钉或髓内钉,具有固定牢固、感染风险小、可以跨越多个关节等优点。对于复杂畸形及溃疡的患者建议内外固定相结合,以提高保肢率和减少软组织损伤。

虽然CN手术治疗的主要目标是矫正畸形和保肢,但在某些极端情况下,根据合并症、畸形的严重程度、感染程度、复发性溃疡、骨髓炎或先前的手术尝试失败患者可能需要截肢。对于采用矫正畸形外科治疗后仍无法行走的患者,也应考虑截肢。

5 总结

夏科氏足/踝关节病与内科疾病密切相关,尤其是糖尿病性周围神经病变发病率呈逐步上升态势。该病早期较为隐匿,可迅速进展为不可逆的损伤,导致足踝部溃疡与畸形。因此,对于疑似CN的患者需行影像学检查,结合临床表现及原发疾病做到早期诊断,采用早期治疗方式,延缓疾病进展。由于本病早期表现与炎症相似,大部分患者在确诊时已进入慢性期,因此要达到消除溃疡、矫正畸形、恢复功能、降低截肢率等目的,根据足踝损伤情况,需要采取不同的手术方法进行治疗。

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