新材料骨植入医疗器械审评方法研究及相关思考

孙嘉怿 张家振

近年来，我国骨植入医疗器械产业发展已进入平稳期，为打破原材料被进口供应商垄断的格局，提高国产材料的竞争力，很多新材料成果开始向医疗器械产品转化。面对新材料的出现，技术审评环节缺少相关标准、技术审查指导原则等问题，如何应对新材料骨植入医疗器械注册申报，并快速具备其安全有效性评价的决策能力是技术审评面临的一个重要挑战。国家药品监督管理局从2019年开始启动医疗器械新材料的监管科学研究，致力于加强新材料的标准制定和管理突破工作。第一批研究的材料主要有可降解镁金属、增材制造用聚醚醚酮、低模量钛合金、高韧性纯钛等，以此为契机开启了对新材料骨植入医疗器械新工具、新方法、新标准[1]的探索，以期有效提升审评效率，加速成果转化进程。

本文通过对可降解镁金属骨植入医疗器械、增材制造聚醚醚酮骨植入医疗器械等已实现新材料成果转化应用的产品注册申报情况进行研究，分析注册申报资料存在的问题及原因，结合现有的技术审评经验，提出审评方法改进的相关建议，以期为相关人员提供参考。

1 新材料骨植入医疗器械审评情况

1.1 可降解镁金属产品审评情况

镁作为人体的微量元素，具有调节骨代谢活动、促进新骨形成的作用[2-3]。同时，其具备易降解的特性，作为植入物可以避免二次手术取出的特点[4]，因此可应用于骨植入医疗器械。目前，已有镁金属用于接骨螺钉、骨填充材料进入产品安全有效性评价的阶段，向审评机构递交了申报资料。

1.1.1 镁金属接骨螺钉审评情况

接骨螺钉产品是采用纯镁材料，与钛合金、不锈钢材料相比，植入物中镁的纯度高，材料更易腐蚀，植入后会引发产品机械性能的变化和新的降解产物，从而产生新的风险。技术审评除需要评价断裂扭矩、断裂扭转角、旋入扭矩、旋出扭矩和轴向拔出力等功能性研究外，还需关注与其他材料不同的风险评价，主要发现以下问题：①材料和化学表征方面，缺少对成分中的杂质元素种类、限量的控制和对材料本身的力学属性的研究，这些会导致产品性能的波动；②生物学评价方面，由于纯镁降解速度更快，可能会引发不可接受的细胞毒性结果，为降低浸提液中镁的浓度，对浸提液稀释以得到的阴性试验结果并不一定能证明产品实际的安全性，缺少对浸提液制备合理性的分析，以及降解产物释放过程对人体组织环境生物相容性影响的分析；③体外降解性能方面，这是此类产品研究资料中比较重要的部分，但一般研究不彻底，缺少对降解试验设计合理性的论述，试验观察周期不完整，以及缺少产品的降解速率和降解过程中产品力学性能匹配性的研究；④动物试验方面，由于镁金属材料在临床应用的安全数据较少，一般需开展动物研究，评价产品体内降解过程及促进骨整合的能力，动物研究缺少试验设计的科学性和合理性是目前资料存在的普遍问题，如动物模型选择、观察周期和观察时间点的设定、安全性或有效性观察指标等，由于申请人盲目开展动物试验，缺少证据支持，导致评价产品安全有效性的试验结果不充分，往往需要补充开展动物试验，造成不必要的浪费。

1.1.2 镁金属骨填充材料审评情况

骨填充材料产品主要是将纯镁或氧化镁与无机材料复合，通过这种方式控制产品的降解速率，所以产品中各成分的含量和比例的确定是产品设计开发的重点。通过申请人递交的资料发现，不同的性能研究会出现材料含量、比例不一致的情况，这直接影响了对终产品安全有效性的判定。出现上述情形的原因可能是由于研究数据来源于科学研究，样品可按需制备，而产品设计验证、确认的前提是产品设计定型，这是科学研究与产品研发的本质差别。申请人缺少对产品质量管理体系中设计输入、设计验证、设计输出等相关概念和过程的认识，而且产品设计开发阶段是一个需要反复论证的过程，在产品设计开发过程中，一旦产品设计发生调整，都需要考虑对产品性能的影响，判断是否需要重新开展相关验证。

1.2 增材制造聚醚醚酮产品审评情况

聚醚醚酮作为原材料在骨植入医疗器械中的应用非常广泛，如界面螺钉、半月板固定板、椎间融合器、颅颌面板、脊柱固定棒等，这些产品一般是通过对聚醚醚酮模塑料进行机加工或粒料进行注塑等方式生产的。由于其能同时兼具良好的机械性能和与正常人体骨组织接近的弹性模量[5-6]，随着增材制造技术在骨科领域的推广，增材制造用聚醚醚酮材料开始在颅骨缺损修复、多孔椎间融合器等骨植入医疗器械产品中应用。

1.2.1 聚醚醚酮颅骨缺损修复产品审评情况

颅骨缺损修复产品主要是采用增材制造用聚醚醚酮粉料加工而成，利用增材制造技术实现产品患者匹配，是此产品的主要特点。聚醚醚酮粉料需要多次重复使用，所以审评关注的重点之一是重复熔融过程对材料性能的影响，需要研究每次重复使用后原材料粉末的变化，如粉末的理化特性。虽然申请人对该内容的研究比较完整，但从产品角度出发，还需对终产品的材料变化进行研究，用于辅助未知风险的识别。另外，增材制造工艺的引入，增加了产品质量不稳定的因素，在这方面的研究工作不充分，不能保证预期可持续生产质量稳定的产品，直接影响对产品安全有效性的判断。由于该产品既是患者匹配，又采用增材制造工艺，在产品设计开发阶段可能影响产品质量的所有已知因素都应该被验证，并保证验证的充分性，如在确定的工艺参数下，考虑材料、打印方式等变化，对同一次打印中不同位置的产品和不同次打印的产品一致性开展研究，特别是影响产品性能的指标。

1.2.2 聚醚醚酮多孔椎间融合器产品审评情况

多孔椎间融合器产品主要是采用增材制造用聚醚醚酮丝材加工而成的，利用增材制造技术形成多孔结构，提高产品生产效率。聚醚醚酮丝材不需考虑材料的重复使用，但根据申请人递交的资料显示，丝材打印所引发的问题更加突出。针对资料的情况，一方面需要开展关于材料稳定性的研究，如打印前和打印后的材料特性的变化；另一方面，通过熔融挤出丝材叠加所形成的多孔结构不均一，需要提供更多的工艺控制数据及性能测试数据去识别这种打印方式引发的潜在风险，并评价这些风险的临床可接受性。

2 讨论

审评人员对新材料的识别通常是基于新材料骨植入医疗器械产品的注册申报，并依托于申请人提交的资料完成对产品的安全有效性评价，由于环境的限制，审评人员往往没有试验研究的实践经验，而且新材料临床安全数据不充分，新材料的技术也可能不完善，为技术审评的过程中发现新材料转化的风险增加了难度。我国标准的制定普遍滞后于产业发展，所以新材料相关的定性定量标准及性能验证的试验方法标准通常需要很长的制定周期，同时审评人员由于缺少相关认知和经验，也无法提前制定相应技术审评指导原则。在缺少这些审评工具及新材料相关审评经验的情况下，为精准把握新材料骨植入医疗器械产品的风险带来了一定挑战。基于现有的审评模式，审评人员只能尽可能增强对新材料的认识，咨询相关领域专家，更加谨慎地评价新材料骨植入医疗器械的安全有效性。面对越来越多的新材料应用，审评人员需要变被动为主动，加深对新材料认识，提高相应审评能力，为更精准地把控新材料骨植入医疗器械的产品风险做准备。

注册申报资料是承载产品安全有效性评价的主要媒介，为加快新材料成果转化速度，提高注册申报资料的质量也是技术审评方法改进的另一目标。基于新材料骨植入医疗器械产品的审评情况，存在证明产品安全有效性的证据资料不充分，用于支持产品安全有效的研究数据的科学严谨性不足等问题，其原因可能是申请人没有完成科研思维向产品思维的转变，对产品安全有效性评价要求和质量管理体系的认知深度不足导致的。新材料成果转化为产品，其本质是科学研究向产品研发的转变，二者有明显的差别。产品是需要具备生产的可持续性和稳定性，所以产品的研发需要质量管理体系的支撑，产品的设计和生产过程必须始终以保证产品安全有效为核心，这与科学研究的核心需求和研究过程存在明显不同。新材料最初都始于科学研究，随着技术的发展和研究的深入，通过产品转化的可行性分析，才形成产品的雏形，在这个过程中产生的结论虽具有学术性的价值，但由于研究目的不同，研究结论并不足以支持终产品的安全有效性。医疗器械产品的质量管理体系比实验室的体系更加复杂，产品研发需要经过设计输入、验证和确认、设计输出等系统性的流程，除保证产品满足临床需求外，还应保持产品质量的持续稳定，而不是简单地筛选符合预期的研究结果，所以产品设计开发过程中的各项性能验证需要更严谨、更全面，覆盖所有可能影响产品安全有效的因素。

3 相关建议

3.1 把握审评实质

医疗器械技术审评是评价产品安全有效性的过程，应保证经评价批准上市的产品，其受益大于风险。《医疗器械安全和性能的基本原则》总结了医疗器械安全有效的内涵，即“医疗器械应实现注册人/备案人的预期性能，其设计和生产应确保器械在预期使用条件下达到预期目的。这些器械应是安全的并且能够实现其预期性能，与患者受益相比，其风险应是可接受的，且不会损害医疗环境、患者安全、使用者及他人的安全和健康”[7]。对于骨植入医疗器械，新材料的引入并不会引发产品临床预期用途的改变，现有的审评原则和评价标准依然适用于新材料骨植入医疗器械。

骨植入医疗器械安全有效性评价内容一般包括材料和化学表征、物理和机械性能研究、生物学特性研究、灭菌研究、动物研究、产品稳定性研究等方面。新材料骨植入医疗器械也需开展以上研究用于评价产品的安全有效性。由于新材料缺少临床安全使用史，需要重点关注新材料的安全性，一般需要考虑通过生物学试验进行论证，除常规生物学试验项目外，还需关注材料介导致热性。惰性材料需要评价植入人体的过程是否有析出物质，如金属离子析出；可降解材料需要研究参与人体吸收代谢的过程，降解产物的生物相容性。在非临床研究中还需决策是否需要开展动物研究，通常骨植入医疗器械只有在其他方法不能证明产品有效性或安全性的情况下，才考虑开展动物研究，若新材料宣称具有促进成骨的作用，或产品宣称的特殊作用无法通过其他方法论证时，需考虑开展动物研究。审评过程中还应识别产品因新材料的引入可能产生的新风险，一般需要重点关注产品的机械性能、表面特性及生产工艺的稳定性等方面。在预期用途不变的情况下，产品安全有效性评价的原则和可接受标准应与常规骨植入医疗器械一致。

3.2 调整审评模式

审评人员对新材料认识不足及申请人对产品安全有效性评价思路认知不清晰是技术审评需解决的两个主要问题。探索新的审评模式，可考虑将审评起点提前到产品研发阶段，一方面审评人员可以利用自身优势，早期介入产品研发，指导申请人带入产品思维，强化其对产品安全有效性评价要求的认识，帮助申请人少走弯路，为解决产品转化困难提供研究思路。另一方面，审评人员也可以提前对新材料的应用研究不断积累经验。目前审评机构已试点审评前置的方式，即医疗器械技术审评重心向产品研发阶段前移，将符合创新通道、符合国家战略需求、符合临床急需及保护公共健康所需的产品纳入审评前置的服务范畴。对于新材料骨植入医疗器械，可考虑效仿该方式，将产品研发和技术审评结合起来，既加强产品安全有效性评价证据的完整性，有效提高注册申报资料质量，缩短成果转化周期，节约申请人的经济、时间成本，又可以帮助审评人员及时深入新材料的研究，打开审评人员的思路，不再局限于纸上谈兵，不断提高专业化水平，提高审评效率。

对于新材料，产品的审评难点主要是由于缺少对其临床安全性的认识，无法预知相应风险，若新材料骨植入医疗器械批准上市，其上市后的应用情况更有助于反映产品的安全有效性。因此，申请人应收集产品上市后的临床使用数据，对产品安全性和有效性进行跟踪评估，特别是关注产品相关的不良事件是否与材料有关，如过敏反应等，并将有关情况反馈给审评机构，完成产品全生命周期评价的闭环。审评机构通过对新材料骨植入医疗器械的临床使用数据的评估，分析、调整审评方法，以增强审评决策的科学性。

3.3 改进审评工具

医疗器械技术审查指导原则、审评要点是评价产品安全有效性的主要工具之一，通常是在有一定数量的产品上市后，通过对产品技术共识的总结形成相应的指导原则和审评要点，用于指导技术审评和产品的注册申报。为弥补我国标准制修订周期长的不足，审评机构可以突破常规指导原则和审评要点的制定模式，在上述审评模式调整的前提下，在产品注册前总结新材料骨植入医疗器械产品研发过程中的关注重点。对于无法及时形成标准的内容，可将其体现在指导原则和审评要点中，如新的测试方法和研究思路，并突出对新材料风险识别的内容。尽早完成相关技术指导文件的制定并发布，以期为相关产品的研发和安全有效性评价提供技术参考。

研究数据和信息的积累是提升审评人员专业技术能力的基础，审评机构可以充分利用数据化、智能化技术手段，建立新材料骨植入医疗器械内部数据库，基于产品安全有效性评价的基本框架，定期将审评的产品情况进行归档，重点说明新材料、新工艺、新风险和新性能的评价方法，并总结产品问题及解决方案，形成相应的审评共识。随着产品数量的增加，不断扩充数据库，还可保持审评的延续性。利用数据库的方式实现审评经验的积累，既有助于审评尺度的统一，也有助于准确把握产品风险点，真正做到风险的精准控制，以期减少产品源头性风险和系统性风险。基于数据库形成新的审评要求，定期通过修订指导原则和审评要点对外发布，力求申请人及时了解产品安全有效性评价要求的动态，提高监管服务质量。