肺气肿肺纤维化综合征研究进展

冯怡 常青 李锋

肺气肿和肺纤维化是常见的慢性肺部疾病,通常被认为是具有各自病理生理学表现的不同疾病。肺气肿的特征是细胞外基质破坏和终末细支气管远端的肺泡扩大,肺纤维化则以成纤维细胞增殖、大量细胞外基质聚集伴炎症损伤、组织结构破坏为特征。近年来,人们逐渐认识到这两个病理过程可能在同一患者中共存,有研究报道肺气肿是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)最常见的肺部合并症之一[1-2]。这种重叠的疾病被称为肺纤维化并发肺气肿(combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE),由 Cottin 在 2005 年首次提出[3]。CPFE是一种未被充分认识的慢性、进行性疾病,其特征是呼吸道症状进行性恶化,影像学表现为上叶以肺气肿为主、下叶以纤维化为主,肺功能表现为肺容量相对保留以及气体弥散能力下降[3-4]。与单独的特发性肺纤维化或肺气肿相比, CPFE并发肺动脉高压和肺癌的发病率更高,预后不良。因此,笔者总结近年来 CPFE 的研究进展,包括流行病学、发病机制和危险因素、临床表现、肺功能、影像学表现、诊断、治疗、合并症及预后。

一、流行病学

肺气肿在当前或既往吸烟的IPF患者中很常见。Çiftci等[5]纳入了110例被诊断为IPF的患者,其中77例(70.0%)患者的CT扫描显示为肺气肿。Fujimoto等[6]对180 例慢性阻塞性肺疾病患者的胸部高分辨率CT(High Resolution CT, HRCT) 分型进行研究,141例肺气肿患者中 8 例具有肺纤维化,CPFE的诊断率为 5.6%。在Sangani 等[7]的IPF队列中,109例患者中,CPFE为49例,其患病率为45.0%。 Chae等[8]回顾2016例在医疗保健中心接受低剂量胸部CT扫描的男性吸烟者(正在或既往吸烟)的CT扫描图像,无症状男性吸烟者的CPFE患病率为3.1%。本课题组曾经对4478例符合社区肺癌高危筛查条件的人群进行胸部CT扫描,其中有8例(0.179%)被确认为CPFE,均为男性[9]。CPFE综合征的确切患病率尚不清楚,这些差异可能是由于不同的遗传易感性、吸烟率、研究人群或CPFE的诊断标准不同导致。CPFE 发生率还需更多研究以进一步确定。

二、发病机制和危险因素

CPFE的发病机制和病理生理过程在很大程度上仍然是未知的。吸烟、性别、职业暴露均会增加发生肺气肿和IPF的风险[10]。吸烟是目前最明确的环境致病因素[11],CPFE与吸烟包年数之间的相关性存在剂量-反应效应[12-13]。烟草及其降解产物(如尼古丁)诱导的氧化应激在放大炎症方面发挥重要的作用,导致细胞因子、趋化因子和趋化因子受体以及其他炎症介质增加[14]。此外,男性CPFE的发生率是女性的9倍,提示CPFE发展与性别有一定相关性。其中大多数男性患者是当前或既往吸烟者,CT扫描显示男性吸烟者的肺气肿略大,可能是由于男性比女性更多地暴露于吸烟或其他CPFE危险因素[2]。

CPFE也可发生在非吸烟者中,尤其是结缔组织病(connective tissue disease,CTD),这表明CTD是CPFE一个危险因素[15-16]。Ariani等[17]对470例系统性硬化症患者进行胸部CT扫描,其中43例有CPFE。一项多中心研究调查40例CPFE患者和60例IPF患者,与不伴肺气肿的IPF患者比较,CPFE患者血清抗核抗体 (antinuclear antibody,ANA)显著升高,差异有统计学意义。此外,与血清免疫抗体谱阴性患者相比,血清免疫抗体谱阳性的CPFE患者的纤维化肺内形成淋巴滤泡的CD20+、B细胞簇大量浸润[18]。这些研究表明自身免疫机制也参与CPFE的发生发展。胃食管反流(gastroesophageal reflux,GER)已被确定与间质性肺疾病的发生有关,是IPF的危险因素,而吸烟会增加GER,从而导致肺气肿的发展以及间接参与(通过增加GER)肺纤维化改变。因此,CPFE可能是由吸烟行为促进GER发展而来[19]。有研究报道,体质量影响CPFE的进展,体质量增加可以促进GER,因此可能加快肺纤维化的发展[20]。此外,CPFE综合征的发生与某些基因的突变有关,目前已报道的有肺表面活性物质C(SFTPC)基因突变、三磷酸腺苷结合盒 A 家族成分3(ABCA3)基因突变、微纤丝关联蛋白4(MFAP4)基因缺陷[21-23]。某些端粒酶的基因突变也会促进CPFE发展,如端粒酶逆转录酶和多聚特异性核糖核酸酶等[24-25]。

三、临床表现

CPFE患者的临床表现多样,既有肺气肿的表现也有肺纤维化表现。常见的临床表现有咳嗽咳痰、胸闷、喘息、气促、呼吸困难、运动耐受能力较低等。体征有桶状胸、肺底可闻及Velcro啰音、杵状指等[3],其中最突出表现为呼吸困难。CPFE合并肺动脉高压患者有明显的劳力性呼吸困难,大多数患者的心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级[26]。与 IPF 患者比较,CPFE 患者更常表现为喘息,然而体征中爆裂音的发生率较低[27]。

四、肺功能

CPFE患者肺功能的特征是肺容量保留和气体弥散能力下降。CPFE患者的肺弹性和肺顺应性可能介于单纯肺气肿和肺纤维化患者之间,因此肺纤维化(限制性通气障碍)和肺气肿(阻塞性通气障碍)组分在肺功能测量中具有抵消平衡作用,导致第1秒用力呼气容积比值(forced expiratory volume in one second,FEV1)与用力肺活量(forced vital capacity, FVC)接近正常 。Yoon等[28]研究选择209例IPF合并肺气肿患者,分析肺气肿严重程度对肺功能参数下降率和预后的影响,结果显示,当肺气肿的严重程度≥10%时,患者的FVC、一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLCO)的年变化率显著高于IPF患者,且预后较IPF患者更差。CPFE患者表现出更多的肺容量保留和更低的FVC下降率。这也可以解释为什么CPFE患者诊断较晚,保留的肺功能可能会对诊断产生误导。在CPFE的所有研究中,DLCO均显著降低,这是由于肺泡功能进行性丧失,气体交换表面积减少,以及CPFE患者的纤维蛋白成分分解使肺毛细血管容量减少,通气/灌注异常,导致DLCO减少[20]。这表明DLCO减少可以反映CPFE患者的疾病严重程度,因此肺功能检查中DLCO明显受损可作为诊断CPFE的重要线索。在IPF患者中,FVC和DLCO下降是病亡率的重要预测因子,然而在肺气肿≥10%的CPFE患者中,FVC降低失去预测意义,DLCO是预测死亡率的较佳指标。

五、影像学

CPFE典型的影像学表现包括上叶肺气肿和下叶肺纤维化:肺上叶具有薄壁(<1 mm)或无壁的衰减降低区域;以外周和基底为主的网状结构、蜂窝、结构变形、磨玻璃和/或实变[29]。上叶肺气肿包括小叶中心型、全小叶型和间隔旁型,其中以间隔旁肺气肿更常见,发生于2/3的CPFE患者,因此,被认为是该综合征的特征[30-31]。关于肺纤维化模式,寻常型间质性肺炎(UIP)是最常见的,其他模式包括非特异性间质性肺炎(NSIP)、气腔扩大伴纤维化(AEF)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RB-ILD)和无法分类的吸烟相关间质性纤维化(SRIF)等[3]。Brillet等[32]描述CPFE中肺气肿和纤维化的3种不同分布模式:弥漫性肺气肿(小叶中心性和/或全小叶性)伴肺大疱和蜂窝肺之间的过渡区;间隔旁肺气肿以基底部增大的胸膜下大疱为主;单独分布具有独立的纤维化和肺气肿区域。Kinoshita等[33]对接受尸检或进行肺移植的IPF合并肺气肿患者进行CT检查,在组织学上进一步确定肺气肿和肺纤维化在肺部的分布情况。在19例IPF合并肺气肿患者中,15例(79%)肺上叶和肺下叶同时存在纤维化和肺气肿,未见单纯的上叶肺气肿或下叶纤维化。肺气肿和纤维化并存于每个肺叶,二者不是分离的[33]。以上影像学结果显示,CPFE可能具有不同的表型,还需要进一步的研究来确定是否可以用肺部结构来解释患者不同的临床表现。

为了进一步评估量化CPFE综合征的肺气肿或肺纤维化病变的程度,Ryerson等[34]于2013年提出了修改的CPFE诊断标准,即HRCT检查显示肺气肿的严重程度≥10%。胸部HRCT显示小叶中心和间隔旁肺气肿伴多发胸膜下大疱,主要位于上叶,伴牵拉性支气管扩张、网状影和磨玻璃影伴间隔增厚,下叶可见蜂窝影[35]。有研究表明,在IPF患者使用晚期钆增强胸部磁共振成像(late gadolinium-enhanced thoracic magnetic resonance imaging,LGE-MRI)可以检测到肺纤维化。20例疑似CPFE患者同时接受了LGE-MRI和HRCT检查。与肺气肿信号强度相比,纤维化信号强度存在显著的定量差异。LGE-MRI和HRCT在网状和蜂窝程度方面存在显著差异[36]。LGE-MRI可以区分CPFE与单纯肺气肿,可以作为疑似CPFE患者的有效辅助检查。

肺气肿程度的视觉量化仍然是CPFE的首选方法,用于在影像学上定量 CPFE 表型的肺气肿阈值包括:大于肺总容量的0%、5%、10%和15%。在IPF的情况下,HRCT上的磨玻璃影主要代表细纤维化,CPFE的纤维化程度是通过对磨玻璃影、网状和蜂窝求和来计算的。然而,在考虑CTD相关的间质性肺病时,磨玻璃影可能反映炎症而不是纤维化,对于是否应将磨玻璃影视为CPFE纤维化范围的一部分尚未达成共识[37]。

六、诊断标准

CPFE术语最早由Cottin及其同事提出,随着对疾病的进一步了解,美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会提出了倡议的CPFE定义以及临床分类标准,用于开展CPFE的研究以及为临床医生的诊疗管理提供服务[37]。CPFE的定义是肺纤维化和肺气肿共存且患者必须同时满足HRCT的两个标准:一是HRCT上任何亚型的肺气肿,定义为界限清晰的低衰减区域,极薄的壁(1 mm)或无壁分隔,且至少累及5%的肺总容积;二是任何亚型的肺纤维化。CPFE临床综合征的分类标准为患者必须有 CPFE和以下一种或多种情况:(1)肺气肿程度:肺总容积的15%。(2)相对保留的肺容量和气流,DLCO显著或不成比例地降低,尤其是HRCT异常程度有限且无肺动脉高压的患者。(3)毛细血管前肺动脉高压被认为与单纯的肺气肿(FEV1>60%)、纤维化(FVC>70%)或病因背景(如无结缔组织病)无关[37]。定量和定性的影像学分析可以提供较丰富的信息,且为无创的方法,活检不是必要的。

七、并发症

CPFE患者两种最突出的并发症是肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)和肺癌。CPFE患者的PH患病率为47%至90%[38-39],与单纯IPF相比,CPFE并发PH更常见、更严重。在大多数已发表的研究中,PH诊断通过经胸超声心动图确定,定义为肺动脉收缩压>45 mmHg。Malli等[40]报道58.8%的CPFE患者存在肺动脉高压,平均肺动脉收缩压为(41.9±19.7) mmHg。Sugino等[41]发现CPFE患者估计的肺动脉收缩压的年增幅明显大于IPF患者,并与更差的预后相关。在Cottin等[3]进行的研究中,47%的CPFE患者合并PH,PH的存在是独立的病亡率预测因子,风险比为4.03(P=0.03),超声心动图显示,存在PH的CPFE患者5年生存率为25%,而无PH的CPFE患者5年生存率为75%。因此,PH被认为是导致CPFE患者病亡率增加的危险因素。 Jacob等[42]研究表明,有PH可能性的CPFE患者在12个月时的生存率为60%,与有PH可能性的IPF患者相比没有差异。而CPFE和肺动脉高压之间的相关性可以通过肺纤维化和肺气肿的基线总和来解释。除去基线严重程度的影响,与无肺气肿IPF患者相比,CPFE不会增加PH发生的可能性。上述研究结果的不同可能是由于诊断PH的标准不同以及CPFE患者疾病的严重程度不同。

CPFE患者易合并肺癌,发生肺癌风险为11.6%～86.4%,每年增加1.5%[43-45],且CPFE合并肺癌预后很差。一项针对IPF合并肺癌患者的研究表明,肺癌患者多为有吸烟史的老年男性,危险因素是男性、诊断IPF时正在吸烟以及FVC每年降低≥10%[40,46]。其中鳞状细胞癌是最常见的类型(42.3%),其次是腺癌(34.4%)。CPFE肺癌患者的中位生存期(19.5个月)明显短于非CPFE患者(53.1个月)[47]。Kitaguchi等[48]研究发现肺癌倾向于发生在CPFE患者中靠近致密纤维化区域,特别是在8例(42.1%)纤维化病变患者和4例(21%)厚壁囊性病变患者中。此外,CPFE合并非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的患者出现急性加重的风险高于IPF合并NSCLC的患者[49-50]。还需要进一步的研究CPFE 中肺癌风险增加相关的因素。

八、治疗

目前,还没有针对CPFE有效的治疗方法,可以对肺气肿和肺纤维化进行分别治疗。首要的是鼓励患者戒烟,以预防吸烟引起的一系列肺组织损伤反应。氧疗是有效的治疗方法之一,可改善 CPFE 患者的低氧血症和延缓肺动脉高压。对于肺气肿,吸入性支气管舒张剂是有效的,尤其是长效药物。在45例CPFE患者中研究了吸入性皮质类固醇(ICS)/长效β2受体激动剂(LABA)联合治疗效果。结果表明ICS/LABA治疗可改善CPFE患者的肺功能,并降低急性发作期间的发作频率和疾病严重程度[51]。也有研究比较抗纤维化药物对IPF和IPF合并肺气肿(idiopathic pulmonary fibrosis with emphysema,IPFE)患者的治疗效果。结果表明,接受长期抗纤维化药物治疗的IPF和IPFE两组之间的存活百分比没有显著差异,而与抗纤维化治疗<12个月或无抗纤维化治疗相比,长期(≥12个月)抗纤维化治疗有利于IPF患者和IPFE患者的生存百分比[52]。因此支气管扩张剂和抗纤维化药物对CPFE患者是有一定疗效的。Tomioka等[53]评估了短期肺康复对CPFE患者的有效性,结果显示肺康复锻炼3周后,CPFE患者的运动耐量和劳力性呼吸困难无明显改善,可能是康复训练时间较短。Takahashi比较了IPF和CPFE患者肺移植后的预后及转归。结果显示,与IPF患者比较,CPFE患者肺移植后更容易发生原发性移植物功能障碍、急性细胞排斥和慢性肺同种异体移植功能障碍,然而两组的生存率差异无统计学意义[54]。对于终末期CPFE,目前唯一有效的治疗手段是肺移植。干细胞治疗值得探索。

九、预后

Kishaba等[55]研究表明,杵状指和FEV1/FVC%>1.2是CPFE患者病亡率的独立预测因子。Mayra等[56]报道IPF患者的生存率优于CPFE患者。CPFE患者血氧饱和度降低较多,平均纤维化HRCT扫描评分较高,中位生存期较短,肺气肿评分、纤维化评分、FVC<50%pred (占正常预测值百分比)和 eSPAP≥75 mmHg 是与病亡率相关的重要变量[56]。动脉氧压(PaO2) 和 DLCO%pred也被认为是预后不良的因素[57]。此外,还有一些研究发现当两种疾病模式(肺气肿和肺纤维化)共存时,对病亡率没有额外的协同作用,在校正基线疾病严重程度后,Jacob 等[12]发现肺气肿的存在以及严重程度均不会影响IPF患者生存率。Jiang 等[58]比较CPFE组和IPF组之间1年、3年和5年存活率,结果差异均无统计学意义。本课题组的既往研究也显示,IPF与IPF合并肺气肿的病亡率相似[52]。相反,Kurashima等[59]认为IPF患者的生存率更差。有研究指出肺气肿、 FVC%pred、 FEV1%pred、 FEV1/FVC 和 DLCO%pred 与 IPF 病亡率相关[59]。这些结果相互矛盾可能与研究人群异质性、CPFE疾病类型和严重程度不一致以及CPFE的入组标准不同有关。CPFE患者肺动脉高压的发病率增加,肺动脉直径/升主动脉直径(PA/AA)比值(如CT测量)是PH的特异性标志物。Zeba等[60]的单中心回顾性研究发现,PA/AA比值>1与肺纤维化患者(伴或不伴肺气肿)的生存率降低相关。此外,年龄、DLCO、右心室内径、C反应蛋白和球蛋白也与CPFE的预后相关[61]。

十、结论

目前,我们对CPFE 的认识仍然不足。CPFE主要表现为气促和呼吸困难,吸烟和男性是重要的危险因素。肺功能检查显示FEV1/FVC比值正常或低于正常,而DLCO明显受损。胸部CT扫描主要表现为肺气肿(肺上部)伴纤维化(肺下部)。常见并发症是肺动脉高压和肺癌,所有这些都可能导致患者预后不良。目前尚无特效治疗方法,戒烟是最重要的干预措施。因此还需要更多的研究来揭示CPFE的发生发展机制、评估临床干预措施的疗效。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献冯怡:查阅文献,撰写论文;常青和李锋:对文章的知识性内容作批评性审阅