结核病治疗依从性状况、影响因素及干预措施研究进展

阮淑金 曾坚 陈敬芳,3 王秀芬 刘琳琳 姜游力 李孟君

结核病的流行形势依然严峻,2021年全球新诊断结核病患者约为1060万例,而中国作为世界第三大结核病高负担国家,结核病患者占全球的7.4%[1]。患者抗结核治疗依从性不佳可引起治疗延迟和(或)治疗中断、病程延长、结核病复发、进展为耐药结核病,甚至治疗失败等,增加结核病的复发率和死亡率[2-3]。而提高结核病患者治疗依从性可以提高治疗成功率、降低失访率及医疗成本、减少不良反应发生[4-5]。因此,笔者就结核病患者治疗依从性的现状、影响因素及干预策略等方面进行综述,以期为医务人员制定提高结核病患者治疗依从性的干预策略提供参考依据。

一、结核病患者治疗依从性评价标准

目前,国内外针对结核病患者治疗依从性的评价标准并不统一,这也是导致评估结果不一致性,难以对不同研究中结核病的治疗依从性、影响因素及干预措施的应用效果进行比较和分析的原因[6]。我国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)[7]将完成所有应服药量90%以上的治疗依从定义为依从性好,将漏服药量占应服药量10%及以上的治疗依从定义为依从性差。国外Kwon等[4]将可获得的患者服药天数除以180 d,将>80%阈值的计算结果视为治疗依从性好,但这种使用服药百分比阈值的判读标准会忽略漏服剂量在不同治疗时期的变化。也有学者从服药剂量和复查次数两方面来评价治疗依从性,这有助于及时评估患者的治疗效果和预后,及时发现并解决治疗中的问题,如李明虎和孙瑾芳[8]将耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)患者完成24个月全疗程、遵医嘱实际服药次数占应服药总次数90%以上,且应做但未做复查次数不多于1次判读为依从性好,否则为依从性差,这种判读标准忽视了对患者饮食和生活方式等方面的探讨,可能会限制对患者整体治疗依从性的了解。2022年,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)将在他人督导的条件下服用90%以上的药物作为认可标准[9]。在实际应用中,研究者通常会根据研究目的、资源可行性和操作便捷性等因素选择不同的治疗依从性评价标准。因此,内容全面、可行的评价标准值得进一步研究。

二、结核病治疗依从性现状

随着数字化医疗的开展和结核病防控体系的完善,结核病患者治疗依从性相比以往有了很大提升,但仍有较大的改进空间。Zhang等[10]分别于2020年使用结核病防治信息系统和2021年使用易督导患者管理系统在武汉监测药物敏感肺结核患者服药,其服药依从率(每月服用剂量>80%)分别为80.33%和84.28%,这种依从率的提升在我国西部和东部省份的研究中也基本一致(依从率介于74.1%～90.6%)[11]。Wang等[12]开发了依从性数字干预平台,结果显示43.2%的患者用药依从性较高(用药依从率为90%)。2018年一项在国外高收入国家进行的MDR-TB治疗结果的Meta分析显示移民患者的治疗依从率约为71%[13]。在2022年对10个结核病高负担国家的调查发现,药物敏感肺结核和耐药结核病患者的总体平均依从性分别介于80%～90%和80%～87%之间,且表现为依从性会随着治疗时间的推移而降低[14]。由此可见,仍有部分患者的治疗意愿和服药依从性较低,明显影响其治疗效果及预后转归,如何加强这部分患者的治疗依从性将成为实现“2035年终止结核病”目标的关键[1]。

三、治疗依从性差的后果

治疗依从性差的后果主要是降低治愈率、加大疾病传播和复发风险、增加不良结局发生率及医疗资源的消耗。针对药物敏感肺结核治疗依从性的Meta分析报道,在强化治疗阶段治疗不依从患者的治愈率较治疗依从性好的患者低9.6倍[2];龚新记等[15]对于3071例新登记涂阳肺结核患者的研究发现,痰检复诊次数为0、1、2次的治疗失败风险分别是痰检次数为3次的61.490、49.957和14.117倍。其次,依从性差的涂阳结核病患者感染期延长,极易加大结核分枝杆菌在公共场所的传播风险[2]。以色列对本国1999—2011年结核病患者的随访队列研究发现,治疗依从性低的患者复发风险是依从性好的患者的3.2倍[16]。王硕等[17]对1165例耐多药和广泛耐药肺结核患者的研究分析,治疗期间有14 d以上治疗中断经历的患者发生不良结局的风险是无治疗中断患者的3.762倍。由此可见,无论患者为何种类型,其治疗结局均与其依从性程度密切相关。不坚持抗结核治疗不仅会对患者身心健康造成危害,也会增加医疗资源的消耗。Kwon等[4]发现药物敏感肺结核患者未坚持治疗组的平均医疗相关费用(2694美元)明显高于坚持治疗组(2270美元),治疗结果也较坚持治疗组更差。目前,国内关于依从性和经济关系的文章报道还较少,今后还需要更多研究来量化不依从抗结核治疗对医疗卫生经济效益的影响。

四、治疗依从性的测量方法

结核病患者治疗依从性可用直接法和间接法测量。直接法包括直接观察疗法(directly observed therapy short-course, DOTS)、患者血液或尿液中药物及代谢物浓度检测等。DOTS是有效的结核病治疗管理手段,但其对人力、时间等成本的要求较高,适用于医疗资源充足的地区[9]。药物浓度检测法得到的结果较为客观、可靠,但只能反映患者最近服药情况,实施起来成本较高且方法复杂,难以进行实际的服药依从性测量。间接法包括问卷法、日记记录法和回忆报告法等,常见的治疗依从性问卷有肺结核患者治疗依从性评分量表(adherence rating score, ARS)和Morisky服药依从性量表(Morisky medication adherence scale 8-item, MMAS-8)等。袁燕莉等[18]开发的ARS量表内容涵盖了结核病的知识、态度和行为,以及患者的生活习惯与社会支持等多个维度,可以用于肺结核患者治疗依从性的测评;但有学者提出其内容仍不够准确,容易产生信息偏倚[19]。MMAS-8量表起初用于高血压门诊患者服药行为的测量,后被广泛应用于结核病患者的依从性测量[20]。但2023年的《临床高血压杂志》指出该量表的敏感度和特异度存在问题,今后研究者需谨慎使用该量表测量患者服药依从性。基于患者自我报告的日记记录法和回忆报告法均更容易获取且成本较低,但存在较强的主观性,且可能带来回忆偏倚,其结果不如直接测量方法客观、可靠。因此,需综合考虑实际情况和资源限制来选择适合的治疗依从性测量方法。

五、影响结核病治疗依从性的因素

2003年WHO将慢性病依从性影响因素归纳为5个维度,即疾病相关因素、社会经济相关因素、治疗相关因素、医疗团队-卫生保健系统相关因素以及患者相关因素,这些维度相互作用并影响着治疗依从性[21]。该理论框架在慢性病患者治疗依从性中也得到了广泛应用[22]。

(一)患者相关因素

患者的人口学特征、结核病知识率、心理状态、自我效能均会影响治疗依从性。患者的人口学特征对治疗的依从性会产生不同程度的影响,且某些人口学特征的影响还存在争议。张素娟等[23]发现年龄>60岁、体质量指数<18.5、吸烟史、饮酒史均被认为是抗结核治疗不良反应发生的危险因素,均可降低患者治疗依从性。余雅等[24]指出,文化程度在小学及以下者接受和理解结核病相关知识的能力较差,易出现依从性差现象;但丰达星等[6]发现年龄、性别、文化程度不是影响治疗依从性的主要因素。不同的研究背景、方法和样本选择可能是导致人口学特征对治疗依从性影响差异的原因。但可以肯定的是,患者的结核病防治知识少,没有充分认识到疾病的危害性及规律抗结核治疗的重要性,常会在症状改善后自行停药,导致治疗中断[25];或是经济能力匮乏、生活习惯不佳、缺少社会支持、合并多种疾病,难以进行规范、规律、个性化的抗结核治疗,严重影响其治疗效果及疾病转归,使这类患者成为结核病进展或死亡的高危人群[26]。另外,作为一种呼吸系统慢性传染病,结核病患者承受着“污名化”“被歧视”及担心传染给家人和他人的巨大心理压力,严重影响到患者的心理健康与自我-社会效能,且每天服用多种药物易使患者在治疗过程中出现忘记服药现象[24],这些均会使其治疗信心不足,不能积极配合医师的监督与指导,难以坚持规范、规律、个性化的抗结核治疗方案[27]。

(二)疾病相关因素

合并艾滋病、糖尿病、肝炎等其他慢性或免疫抑制疾病需承受两种及以上疾病的经济和心理负担,治疗方案更为复杂,是降低结核病患者治疗依从性的主要危险因素。敖建等[28]研究发现,78例合并艾滋病的结核病患者中仅53.9%治疗依从性良好,由于其自身免疫力低下,加之两病互为疾病进展的危险因素,面临更大的治疗困难,进而加重患者抑郁倾向,降低其诊治依从性[27]。而合并糖尿病会导致结核病患者临床表现复杂、不典型,若糖尿病治疗依从性不佳,发生糖代谢失调会促发肺结核迅速进展, 疾病难以治愈[29]。对于合并肝炎的患者,由于其肝细胞药物代谢功能受限,药物清除能力下降,当服用大量抗结核药物时,极易发生抗结核药物性肝损伤,加重患者既有肝病,这些均会影响患者的治疗依从性[30]。

(三)治疗相关因素

发生药物不良反应、处于治疗持续阶段、有既往抗结核治疗史均会降低患者的治疗依从性,而缩短治疗时间可提高依从性。临床上常见的不良反应包括药物性肝损伤、听力下降、耳鸣、胃肠道反应、神经毒性反应等,如处理不当极易造成治疗中断、失败,以及诱导或加重耐药产生[23];医生通常会根据情况适当选择减量的个体化用药方法来处理不良反应[31]。处于治疗稳固阶段的患者比强化阶段的患者更易出现治疗不依从,这可能是患者自觉不适感已消除,降低了对规律服药的重视程度,同时也恐惧长期大量服用药物可能对身体造成的损害[26]。复治患者因长期接受抗结核药物治疗,需面对治疗药物种类及药物不良反应多、治疗方案调整快等困难[32],加之患者免疫力下降、耐药菌株大量繁殖,其发生不良结局的风险是新发结核病患者的1.149倍[17],这常常导致患者治疗依从性降低。而实施短程化疗方案则有利于提高治疗依从性和降低失访率[32],陈双双等[33]报道,6个月短疗程方案组的失访率(4.1%)明显低于9个月标准方案组(17.9%),这为目前实施短程化疗方案提供了有利支持。

(四)医疗团队——卫生保健系统相关因素

完善的治疗管理和医疗保障制度有助于实现患者规律、全程治疗。“十二五”期间,我国提出并推进“三位一体”新型结核病防治服务体系的建设,搭建的结核病信息化管理平台实现了社区患者服药和复查情况与定点医院患者治疗信息的实时更新和双向信息传递,医护人员的定期随访和服药督导也可鼓励患者依从规范治疗[34]。患者接受多次长时间的健康教育可提升对疾病的知晓情况,有利于提高治疗依从性[24]。良好的医患沟通能为患者提供积极的情感支持,降低其恐慌及病耻感等,有助于改善其治疗依从性[35]。医保政策可提高抗结核治疗中患者所需药物的使用和经济支持,降低了经济负担,明显提高了患者坚持治疗的能力[36]。

(五)社会经济相关因素

患者的经济状况、居住地与结核病定点医院的距离、社会支持均会影响患者的治疗依从性。患者经济状况差是导致其依从性差的首要危险因素,部分结核病患者为了支付高额的治疗费用,会在患病后借债、出卖资产,经济负担较重,且耐药结核病的治疗费用更为高昂,这可能会导致一部分经济条件较差的患者出现中断或放弃治疗[25]。在交通不发达地区,患者获得医疗服务的成本更高,家庭住址与结核病定点机构的距离影响着结核病患者的治疗积极性[24]。而社会支持对减轻长期抗结核治疗所面临的经济困难和社会歧视起到至关重要的作用,良好的社会支持是患者完成治疗的保护因素[37]。

六、提高治疗依从性干预措施

(一)健康教育

完善的健康教育体系是提高患者治疗依从性经济且安全的手段。结核病患者健康教育的内容已日益丰富,但临床工作者因时间、精力、服务可及性等原因往往侧重于传授疾病及治疗药物等相关知识,难以顾及患者的治疗依从性问题[38]。但随着系统化、规范化的健康教育模式的发展与建立,针对个性化的健康教育模式干预将成为一种趋势。如在医院中配置专职的健康教育护士,为患者及其家属提供长期、专业、全面的个性化健康教育,可为满足患者在治疗过程中所需的知识、提高患者健康教育知晓率及治疗依从性、改善预后提供有力支持[39]。此外,医患沟通也可能存在障碍和信息交流不对称等问题,影响患者对健康教育内容的接受和理解[40]。

(二)电子化督导管理

运用多种电子依从技术来督导患者的服药,如打电话、视频、电子药盒和微信小程序打卡等,均可有效改善结核病患者的服药依从性,并展示出对结核病治愈率的积极影响[10, 14]。目前,我国医疗卫生机构对社区结核病患者的督导管理仍以电话督导为主,电子依从技术在结核病患者中的使用率仅为31.0%,扩大使用的主要障碍是缺乏财政、政策和技术支持[41]。胡远莲等[34]调查发现,接受社区电话督导服务的治疗成功率为89.0%,但可能存在信息不实等弊端,而通过电子依从技术如电子药盒和手机微信App则有助于解决这一问题。但在我国进行的一项整群随机对照试验中发现,与在他人督导或自我督导下服药组相比,采用电子依从技术进行干预并没有改善患者的临床治疗效果及痰菌阴转率[42],这可能与研究纳入人群、参照标准和结果判读存在差异有关。未来有待进一步研究或开发更具有个性化的督导管理方式,并进行规范化管理,以提高药物治疗依从性和改善治疗结果。

(三)短程治疗方案

安全、有效的结核病短程治疗方案能提高治疗依从性和治愈率,医患双方均可获益。我国针对首次复治肺结核的研究表明,短疗程方案有助于痰菌阴转和病灶吸收,增加患者治疗依从性[33]。Dorman等[43]在13个国家对药物敏感肺结核患者使用的4个月方案表现出了非劣性,即试验组与标准治疗组的治愈率和发生不良反应率相似。2019年WHO治疗指南推荐既往没有接受过较短治疗方案、使用二线药物治疗不足1个月,或已排除对氟喹诺酮类药物和二线注射类药物耐药的患者,可使用9～12个月的短程方案代替标准方案[44]。但在实际应用中,由于涉及高成本、药物的可及性等问题,使用短程治疗方案需结合患者病情、医疗成本等因素,并要关注其增加的复发风险[45],未来还需更多研究来验证短程治疗对患者依从性的影响。

(四)护理方案干预

鉴于目前我国实行的结核病督导管理模式在经济欠发达地区仍存在一定问题,如管理不够规范等[40],很多地区对完善患者管理模式进行了大量的探索。叶江娥等[46]对患者开展了关爱与支持服务,形成医院、社区、家庭三元联动的延续护理管理模式,可有效增强自我管理能力,提升治疗依从性。而胡雪丹[47]应用多学科团队协作护理干预提高了MDR-TB患者自我管理和改善治疗效果,这为临床实施患者管理提供了新的方向和信心。上述方式均可作为现行结核病患者随访管理的有效补充,在加强医护人员的培训和队伍建设、提供更充足的经费支持等基础上,进一步促进护理干预的可持续性和普及程度。

(五)政策与经济支持

我国近几年正开展按病种全疗程打包付费的报销制度,多地实行肺结核单病种付费改革试点。张铁娟等[48]发现按病种全疗程付费模式采用规范化制度的干预措施,控制了不合理的医疗费用增长,减轻了患者的经济负担。然而,对3个不同经济发展水平的县进行的研究发现,虽然按病例付费促进了贫困患者定期治疗,但许多医疗服务并未包括在标准治疗中,因此并没有保护低收入患者免受经济困难的影响[49]。目前医保付费模式的改革发展仍未成熟,今后还需进一步研究新模式对患者的经济影响。不同地(市)提高了对耐药结核病医保报销的比例和额度,但仍不能解决部分经济困难患者的经济负担,医保外的间接或直接费用不利于患者坚持治疗[50]。为进一步减轻患者的疾病经济负担,提高其接受治疗的意愿和能力,建议考虑提高门诊治疗的报销比例和报销限额。另外,我国对特殊的贫困患者实施了医疗救助兜底保障政策,明显提高了民众的健康保护意识和治疗信心及依从性[51],今后还需加大给予该类人群交通和营养等方面的额外补贴,解决患者因经济困难而中断治疗的问题。

(六)心理干预

临床机构已开始积极关注结核病患者的心理问题,并提供不同治疗阶段的心理测量、心理咨询及行为干预等相关服务[37, 52]。针对出现抑郁状况的患者,临床多采用团队心理干预治疗或药物干预(抗抑郁药物和维生素D),如西安市胸科医院实施以患者为中心的关怀服务,包括随访咨询、小组活动、同伴支持等,提高了患者的治疗率和治疗依从性,降低了失访率[53]。2021年Farooq等[54]对结核病患者心理干预措施的研究进行了系统评价,结果发现大多数研究质量并不高,其对心理健康结果的描述也不够充分。因此,今后还需要进行更多高质量的研究,以提供改善结核病患者心理状况的参考依据。

七、总结与展望

结核病患者的治疗依从性问题在国内外仍备受关注,且受患者特征、社会经济因素、医疗团队因素、疾病因素、治疗因素等影响。治疗依从性作为结核病防治工作的关键问题之一,临床仍需进一步探讨其影响因素及其相互作用,制定可行的科学的个体化干预方案,并联合政府、专业医疗机构及社区力量将其可行性作为提高患者治疗依从性的重中之重。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献阮淑金:查阅文献、撰写和修改论文;曾坚、王秀芬、刘琳琳、姜游力和李孟君:协助论文的研究与总结;陈敬芳:论文立题指导、文稿编辑修改、支持性工作