吸气峰流速测定在慢性气道疾病中应用研究进展

孟玮玮 曾慧卉 陈燕

包括慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)和哮喘在内的慢性气道疾病是我国最为常见、疾病负担最为严重的慢性疾病之一。全球疾病负担研究数据显示,2015年我国慢阻肺患病例数达4550万,占全球慢阻肺患者(1.74亿)的26%,患者例数居各国之首,死亡例数超过90万,伤残调整生命年(DALY)逾1500万人/年,均居全球第二位。同时,该研究数据显示,2015年我国哮喘患病例数超过3000万,居全球第二位;死亡例数超过2.5万,DALY逾180万人/年,分别居全球第三位和第二位[1]。上述数据表明,我国是全球慢性气道疾病负担最为严重的国家之一。根据最新的全国流行病学调查结果,我国≥40 岁人群慢阻肺患病率为13.7%,据此估算现有慢阻肺患者超过8600万例[2],这一数据几乎是全球疾病负担研究估算结果(4550万)的2倍。此外,流行病学调查结果显示,我国≥20岁人群哮喘患病率为4.2%,总例数达4570万[3]。由于人口老龄化、庞大的吸烟人群、空气污染等问题的长期存在,未来我国慢性气道疾病的防治仍然面临极大挑战。

吸入疗法是慢性气道疾病目前最主要的治疗途径,与口服和静脉给药相比,吸入疗法起效迅速、到达肺部的浓度高、操作简便且全身反应少,因此在慢性气道疾病的治疗中占据重要地位[4-6]。影响吸入疗效的因素包括疾病特点、合并症、患者的依从性、手口协调性、吸气峰流速(peak inspiratory flow rate,PIFR)、吸入药物特点和装置适配度等[6-7]。正确选择和使用吸入装置是慢性气道疾病患者管理教育中不可缺少的组成部分,吸入装置的不当选择和操作均可降低药物的肺部沉积率并增加不良反应的发生率,影响药物疗效[8]。临床实践中吸入装置使用错误普遍存在[9-10],且医生往往通过模糊化的语言描述,如“像吸烟一样地吸”,或进行吸入技术指导,但缺乏客观依据和便捷有效的评估手段。基于以上问题,笔者将总结目前PIFR测定在慢性气道疾病中的研究进展,并探讨其在慢性气道疾病治疗过程中的指导意义。

一、PIFR的评估方法及不同装置的流速要求

1. PIFR的评估方法:临床上常用的吸入装置包括压力定量气雾吸入装置(pressurized metered-dose inhaler,pMDI)、干粉吸入装置(dry powder inhaler,DPI)、软雾吸入装置(soft mist inhaler,SMI)3种,不同吸入装置的结构、使用原理及适用人群不同。吸入药物的肺部沉积率高低由患者的吸气能力和吸入装置的内部阻抗共同决定,若患者的吸气能力不能满足装置的要求,可导致药物沉积不足、药物疗效无法发挥,最终造成疾病恶化[11-13]。因此,准确评估患者的吸气能力并选择合适的吸入装置尤为重要[14]。

PIFR是指患者在用力吸气过程中克服吸入装置的内部阻力所产生的最大流速[14],目前已被我国慢阻肺诊治指南推荐作为吸入装置个性化选择路径的重要一环[15]。评估PIFR的常用方法包括肺功能和PIFR检测仪。在肺功能检查中通常用最大用力吸气流量(FIFmax)作为代表PIFR的肺功能指标[16];PIFR检测仪,如In-check Dial,是一种有多档气流阻抗值的吸入装置模拟测试仪,可评估患者在日常所使用吸入装置对应阻力下的PIFR,从而帮助医生对患者的呼吸状况有一个初步评估[17-18]。目前,肺功能检测中FIFmax的可信度尚不明确,但有研究使用PIFR测量仪分别在基线期测定PIFR后的第14～28 d和(317±225) d对慢阻肺患者再次进行PIFR测定,结果显示前后2次的PIFR差异均无统计学意义,证明PIFR具有较好的可信度[19-20]。

2. 吸入装置的最佳PIFR:不同吸入装置的结构、作用原理及装置内部阻力不同,所要求的PIFR和相应的吸入动作也有所不同[21]。

pMDI主要使用机械式的手部按压促动机构,通过患者主动控制释放药物,再顺着患者的吸入递送到咽喉。pMDI内部阻力很低,使用时患者需缓慢且稳定地深吸气,这样的吸气过程可将PIFR控制在最佳范围,即20～60 L/min[22],若PIFR过快反而会增加药物在口咽部的沉积[23]。此外,该装置的使用需患者手口同步协调,这对年长或严重呼吸急促的患者来说可能很困难,配合储雾罐使用pMDI 可降低对手口协调性的要求[6, 24]。

DPI需要患者主动吸气来带动装置内药物的递送,通过特定的结构,药物被解聚成粉末状并细化成可吸入颗粒的状态。但不同的装置内部结构不同,导致气流通过时会遇到不同程度的阻抗,对患者的吸气能力就有了不同的要求[25]。有研究表明,快速吸气可增加DPI中药粉的解聚和药物细颗粒的比例,这需要患者在2～3 s内尽可能用力地深吸气以达到吸入装置的最佳药物微粒输出[21]。体外试验表明,DPI的理想PIFR范围是60～90 L/min[26]。若PIFR过快(如90 L/min),将增加药物在口咽部的沉积并导致患者出现声音嘶哑等不良反应[6, 27]。

SMI是一种手持式雾化器,以低速输送一定剂量的雾化药物。SMI与pMDI都属于被动触发启动,SMI对患者手口协调的要求不高,且SMI不依赖于患者产生足够PIFR以进行有效药物输送。因此,当使用SMI时患者只要平静呼吸就可以。

二、慢性气道疾病PIFR现状及影响因素

1.PIFR现状:慢性气道疾病患者PIFR的数据存在较大差异,可能与患者的基线特征、测试方法和吸入装置内阻特异性有关。有研究对稳定期慢阻肺患者调查发现,低至中高阻DPI下PIFR<60 L/min的患者占比为19%～84%不等[28];对163例门诊使用某一特定DPI的慢阻肺患者分析显示,57%的患者PIFR<30 L/min[29]。国内一项调查显示,门诊慢阻肺患者中PIFR<30 L/min、30～60 L/min、>60 L/min的占比分别为12.9%、43.5%和43.5%[30]。Haughney等[31]纳入994例哮喘患者进行PIFR测定,结果发现多数哮喘患者可产生足够的PIFR克服DPI的高阻抗,而将近1/3的患者使用pMDI时PIFR过快。

van der Palen[32]研究发现,50%的哮喘急性发作或慢阻肺急性加重的患者无法达到Turbuhaler®(都保)所需的最佳PIFR(PIFR>30 L/min),稳定期的患者只有5%无法达到此峰流速(P<0.004);而上述所有患者均可达到Diskus®(准纳器)所需的最佳PIFR(PIFR>30 L/min)。另有研究对慢阻肺急性加重住院患者出院前的PIFR进行测定发现,使用中-低阻和中阻的DPI时,PIFR<60 L/min的慢阻肺患者百分比分别达到32%～68%[33-34]和44%～100%[34-35]不等;使用高阻的DPI时,PIFR不足者占21%[33]。因此,病情恶化期间(如慢阻肺急性加重期、哮喘急性发作期)慢性气道疾病患者的吸气能力下降,稳定期的吸入装置可能已不适用。

2.PIFR不佳的影响因素:PIFR受多种因素影响,如年龄、性别、呼吸肌力量、疾病状态、合并症等[22]。多项研究已证实,年龄和性别是PIFR的独立影响因素[36],PIFR随年龄增长而下降[13, 20, 37],女性的PIFR低于男性[33, 36]。呼吸肌力量随年龄增长而下降,男性呼吸肌力量高于女性[38]。此外,存在合并症、社会经济地位低、饮食不良和久坐不动等是造成身体状态较差的高危因素[39-40],存在这些高危因素的患者PIFR也难以达到最佳水平。

由于气道平滑肌痉挛和黏液分泌过多,慢阻肺和哮喘患者容易发生小气道阻塞,导致吸气流速与吸气容积下降,故慢性气道疾病患者往往比健康人的PIFR更低[19, 41-42]。因此,临床实践中应重视对慢性气道疾病患者进行PIFR评估,以帮助患者选择更合适的吸入装置。

三、PIFR测定意义及价值

PIFR测定对慢性气道疾病患者吸入装置的选择具有非常重要的参考价值,主要表现在以下几个方面。

首先,PIFR可影响药物在肺部的沉积率。一项研究纳入20例慢阻肺患者,运用功能性呼吸成像(FRI)技术评估不同PIFR下不同装置的细颗粒含量和肺部沉积率。研究结果显示,在30 L/min和60 L/min的平均PIFR下,使用布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵气雾剂(采用pMDI)时,该药物3种成分在肺部的沉积范围为40%～48%,而使用氟替卡松/维兰特罗/乌美溴铵粉雾剂(采用DPI)时,药物3种成分在肺部的沉积率为14%～27%。该研究表明,与DPI相比,共悬浮pMDI表现出更高的肺部沉积率[43]。

其次,PIFR可影响患者的肺功能。一项随机、单盲、交叉试验纳入20例PIFR<60 L/min的慢阻肺患者,旨在比较患者使用雾化器(Nebulizer)和DPI后15、30和120 min时的用力肺活量(forced vital capacity,FVC)和深吸气量(inspiratory capacity,IC),结果显示基线状态下,使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)为(0.83±0.31) L,第1秒用力呼气容积与预计值的百分比(predicted percentage forced expiratory volume in one second,FEV1% pred)为38%±12%,PIFR为(53±5) L/min。120 min 时,相比沙美特罗DPI吸入,阿福特罗雾化吸入的FVC[(164±245) ml (+8%)vs. (268±218) ml (+14%);P<0.05]和IC[(112±126) ml (+8%)vs. (195±154) ml (+13%);P=0.05]变化明显更高。该研究表明,与沙美特罗DPI吸入相比,阿福特罗雾化吸入可使患者肺功能改善更明显。由此可见,一方面,慢性气道疾病患者自身肺功能受损,易影响吸入能力;另一方面,PIFR不佳时吸入装置又会影响患者吸入药物的疗效和肺功能的改善[44]。

再次,PIFR可影响疾病预后。Loh等[45]进行的一项回顾性研究结果显示,PIFR不佳的患者90 d内慢阻肺再入院率较高,首次再入院的时间更短;与使用DPI的患者相比,出院后使用雾化器的患者因慢阻肺再入院率明显降低(22.7%vs. 50.0%,P<0.05)。Mahler等[46]进行了一项多中心、前瞻性、观察性研究,研究纳入474例稳定期的中至极重度慢阻肺患者进行分析,结果显示PIFR不佳的患者首次急性加重的时间更短。Chen等[47]的一项回顾性研究表明,PIFR指导的吸入治疗相较于常规技术教育可明显降低重度急性加重的发生率(11.9%和21.1%,P<0.05),且那些同时使用多装置、慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive pulmonary disease,GOLD)1～2级和C～D组的高龄患者在PIFR指导的吸入治疗中获益更明显。

最后,PIFR还可影响患者的吸入依从性。Represas-Represas等[48]进行了一项横断面、观察性研究,纳入122例慢阻肺患者,结果显示PIFR不佳的患者发生关键性吸入技术错误及无意识不依从的比例较高,可能是由于这些患者的吸气能力不足,造成药物的肺部沉积率较低,即便规律吸入药物但症状仍未明显改善,最终造成疾病的频繁急性加重,患者因此对治疗失去信心,依从性降低。

四、PIFR目前存在的争议

其一,DPI所需的最佳PIFR范围目前存在争议。曾有研究建议,DPI无论内部阻抗大小,PIFR控制在 60～90 L/min为最佳,PIFR<60 L/min的患者无法使药物最大程度地沉积至肺部,也有研究表明,PIFR达到30 L/min是启动大多数DPI的最小PIFR,这样使得PIFR在30～60 L/min的情况很有争议[29, 37, 44]。另有一些研究将PIFR的范围进行了划分,如30～60 L/min对应高阻抗(R4～R5阻抗档位),60～90 L/min对应低阻抗(R1～R3阻抗档位)。高阻抗吸入装置的内部阻力非常大,相较于低阻抗吸入装置,PIFR要达到60 L/min所需的吸气力量更大、时间更长。因此,笔者建议可使用In-check Dial(一种吸入检测装置,用于测定PIFR)对5个档位(R1～R5)均进行PIFR测定,若患者的PIFR均>60 L/min,可选用DPI;若PIFR<60 L/min,则根据患者的手口协调性及喜爱程度等方面进行下一步选择。

其二,PIFR与某些肺功能参数是否相关目前仍存在争议。有研究显示,慢阻肺患者的PIFR与FEV1、呼气峰流速(peak expiratory flow,PEF)、FVC和用力肺活量占预计值百分比(predicted percentage forced vital capacity,FVC% pred)之间呈正相关,但相关性很弱(r值为0.199～0.218),与IC也呈正相关(r=0.284)[20, 30, 37, 49]。肺功能较差的患者呼吸肌力量明显减弱,PIFR也会随之降低。但也有研究显示,PIFR 与 FVC、FEV1、FEV1% pred之间无相关性[19, 50],FEV1并不是PIFR的独立相关因素[36]。有学者认为,PIFR主要是针对吸气能力的评估,而慢性气道疾病是小气道阻塞,更多的是对呼气能力有影响,因此提出FEV1与PIFR无关[13]。笔者认为,这两种说法都是建立在不同的研究上得出的结论,研究纳入的人群、疾病严重程度及样本量均不同,且均是小样本、单中心研究,尚缺乏一定的说服力,未来需要进行大样本、多中心研究进一步探讨。

五、总结

PIFR由患者的主观努力和呼吸肌力量决定,慢性气道疾病患者的PIFR往往因气道痉挛/狭窄、肺气肿、低氧血症和肌肉萎缩而降低[21, 51]。目前,我国PIFR检测仪使用率较低,医生常根据经验为患者选择吸入装置,如GOLD D 组患者常被医生认为是“吸不动”的,但有研究发现此类患者稳定状态下PIFR不足的情况较少见,PIFR过高却常见,因此根据经验选择吸入装置的可靠性不高,笔者建议根据PIFR来客观评估患者的吸入能力。真实世界研究发现,目前慢性气道疾病患者PIFR不佳的问题普遍存在[11, 13, 19, 31, 34],PIFR不佳对药物的肺沉积率、肺功能和预后有重要影响,而且当发生急性加重或肺炎等合并症时,会使得问题更为严重,故临床需将PIFR作为重点评估环节。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献孟玮玮:论文撰写;曾慧卉:对文章的知识性内容做批评性审阅;陈燕:对文章的知识性内容作批评性审阅、指导