经典名方苓桂术甘汤颗粒剂的制备工艺研究

李 双，展 月，鄢必新，王 鑫，张 颖，李 敏，徐 建*

（1.吉林修正药业新药开发有限公司，长春 130103；2.修正药业集团股份有限公司，通化 134001）

经典名方苓桂术甘汤出自东汉张仲景所著的《金匮要略》，由茯苓、桂枝、白术、甘草4 味药材组成，具有温阳化饮，健脾利湿之功效[1]。该方主治中阳不足导致的痰饮，其症多见胸胁支满、目眩心悸，短气而咳，舌苔白滑，脉弦滑，是治疗痰饮病的代表方剂。现代医学研究表明、苓桂术甘汤可用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘、心源性水肿等证[2]，具有广泛的临床应用价值。但是传统汤剂存在不便携带、不易储存等缺点，所以要使苓桂术甘汤被广泛应用，需将传统汤剂改良成更加简便快捷、易于储存的剂型。颗粒剂作为一种中药常用制剂，既可最大程度保持汤剂吸收快、作用迅速的特点，又克服了汤剂使用时煎煮不便、易霉变、服用量大等缺点，应用前景较好。本研究根据国家发布的古代经典名方相关政策，将传统汤剂转化为颗粒剂[3]，对其制备工艺进行深入研究，以期开发出疗效确切、服用方便、易携带的中药颗粒剂，为苓桂术甘汤颗粒的产业化生产提供数据支持。

1 实验仪器、药材及辅料

1.1 仪器

JJ3000 电子天平（常熟市双杰测试仪器厂）；BZY150K 型自动煎药包装机（天津三延精密机械有限公司）；TN100 型中药提取浓缩回收机组（常熟市科慧生物制药设备厂）；LGC100 型干法制粒机（北京新龙立科技有限公司）；ZLG-5 型中药浸膏离心喷雾机（常州一步干燥设备有限公司）；101A-2 型电热鼓风干燥箱（上海实验仪器厂有限公司）；SYH-50 型三维运动混合机（江阴市吉瑞机械制造有限公司）；LSH-50 型电子水分测定仪（上海越平科学仪器有限公司）；BF-20MS205DU 双量程电子天平（梅特勒-托利多有限公司）。

1.2 药材及辅料

甘草（批号：C22100914）、茯苓 (批号：C22091509)、白术（批号：C22101907）、桂枝（批号：C22091823）均购于安国润德药业有限公司；麦芽糊精（批号：200322）、糊精（批号：210514）、可溶性淀粉（批号：200918）、乳糖（批号：211008）均购于安徽山河药用辅料股份有限公司。

2 浸膏粉的初步确定

苓桂术甘汤是国家公布的 《古代经典名方目录（第一批）》 之一，其制备方法为茯苓55.2g、桂枝41.4g、白术41.4g、甘草27.6g，上四味，以水1200mL煎煮，煮取600ml[4-5]。根据以上信息制备的15 批标准汤剂，平均出膏率为14.5%，甘草苷的平均转移率为53.1%，甘草酸的平均转移率为43.5%，按照±30%的范围浮动，确定标准汤剂出膏率范围为10.2%～18.9%，甘草苷的转移率范围为37.2%～69.0%，甘草酸的转移率范围为30.5%～56.6%。通过对苓桂术甘汤提取工艺优化筛选，初步确定苓桂术甘颗粒提取工艺为：上述药材，煎煮二次，第一次加10 倍量水，浸泡0.5h，提取1h，第二次加8 倍量水，提取0.5h，合并提取液，减压浓缩（60℃，真空度为-0.08MPa），浓缩成相对密度1.10（60℃）的清膏，喷雾干燥，其出膏率和转移率与标准汤剂基本吻合，提取得率为14.8%，粉碎，过80 目筛，即得中药干膏粉，备用。

3 制剂成型工艺研究

3.1 处方设计

根据苓桂术甘汤临床服用剂量及出膏率，按照14.5%计算，每日口服苓桂术甘汤干膏粉为24g，依据苓桂术甘汤用法用量，确定为一日3 次，一次1 袋，每袋含苓桂术甘汤干膏粉不得少于8g，本品的剂量定为10g/袋。

3.2 制粒工艺筛选

中药颗粒剂的成型工艺是根据各味药材的性质、临床用药需求等，配备适合的辅料，采用湿法制粒、干法制粒等方式制成[6]。但湿法制粒存在颗粒烘干时间长、对有效成分破坏大、辅料用量过多等问题，而采用干法制粒可以减少辅料用量，直接制粒，无需湿润、混合、干燥等过程，工艺简便，能有效保证中药质量，故选择干法制粒进行本项实验研究[7]。

3.3 制剂成型辅料种类考察

中药制剂工艺中颗粒剂常用的辅料为糊精、麦芽糊精、乳糖、可溶性淀粉[8]，取苓桂术甘汤干膏粉，按照干膏粉量∶辅料量=80∶20 分别加入上述辅料，并在送料转速20r/min，压轮转速2rpm，轧轮压力5.5Mpar，整粒速度为150rpm 的条件下，分别进行干法制粒，观察不同辅料制粒成型情况，并以颗粒的一次成型率、干法制粒情况、颗粒性状等为指标，筛选辅料种类[9]。结果见表1。

表1 辅料种类干法制粒考察结果

由表1 实验结果可知，在苓桂术甘汤喷雾干膏粉中分别加入20%比例的糊精、麦芽糊精、乳糖、可溶性淀粉，进行成型工艺考察，其中处方3、4 中采用乳糖、可溶性淀粉作为稀释剂时，制粒稍粘轮。处方1、2 采用糊精、麦芽糊精为稀释剂时，制粒不粘轮，但糊精制粒时易掉粉，综合评价，采用麦芽糊精为辅料进行干法制粒时，物料成条较好，不粘轮，制备的颗粒硬度适中，大小均匀，颜色无差异，不掉粉，且颗粒更容易溶解，颗粒成型率高，因此选用麦芽糊精作为苓桂术甘汤颗粒的稀释剂进行下一步研究。

3.4 辅料加入量的考察

参照以上辅料种类考察结果，选择麦芽糊精为本品成型稀释剂，分别按照辅料与干膏粉百分比0、10%、20%、30%、40%、50%进行实验设计，按照处方将辅料与干膏粉进行混合，并在送料转速20r/min，压轮转速2rpm，轧轮压力5.5Mpar，整粒速度为150rpm条件下分别用干法制粒机制粒，观察各辅料量对应处方颗粒成型情况，并以颗粒的一次成型率、干法制粒情况、颗粒性状等为指标，筛选辅料的最佳加入量。结果见表2。

表2 辅料加入量干法制粒考察结果

表2 实验结果可知，以苓桂术甘汤干膏粉制粒时稍粘轮，但能成型，一次成型率为47.2%，颗粒成型率低。在添加10%～40%辅料制粒时，可压性好，颗粒大小均匀，硬度适中，一次成型率均达50%以上。故干膏粉与辅料百分比在25%左右最好，可满足颗粒剂的放大生产。

3.5 原辅料混合物含水量考察

因为混合物中水分含量对物料成型有影响，所以对混合物含水量进行考察，确定适合制剂成型的混合物水分含量范围。取苓桂术甘汤干膏粉，按确定的制剂处方量加入适量麦芽糊精，混合均匀，分成6 份，每份300g，采用减压干燥或喷95%乙醇方式，得到不同含水量的混合物，以干法制粒情况为指标，确定混合物的含水量范围。结果见表3。

表3 原辅料混合物含水量考察

由表3 实验结果可知，混合物含水量在2%左右，物料偏干，不易成型，含水量在7%左右，物料黏轮，含水量在3.5%～5.5%之间。制剂成型较好，为保证物料的可压性，混合物水分应控制在3.5%～5.5%之间。

3.6 制剂成型工艺参数考察

干法制粒时影响颗粒成型的主要因素中，除物料水分外，在干法制粒过程中，轧轮压力、送料转速、压轮转速等因素也存在一定影响[10]。取原辅料混合物5份，每份500g，固定制粒目数为14 目，整粒速度为150 rpm，以颗粒成型率和颗粒性状作为评价指标，收集能通过一号筛不能通过四号筛的颗粒，称重，计算成型率。结果见表4。

表4 干法制粒工艺参数考察

由表4 实验结果可知，在固定制粒目数为14 目，整粒速度为150rpm 时，试验3 所确定的工艺参数条件下成型率较高，颗粒性状较好，因此确定干法制粒第一次送料转速20～25rpm，第二次送料转速15～20rpm，压轮转速2～3rpm，轧轮压力5.5Mpa，制粒目数为14 目，整粒速度为150rpm。

3.7 颗粒吸湿性考察

为了保证颗粒的稳定性，考察颗粒是否易吸潮，进行临界相对湿度测定。称取苓桂术甘汤颗粒7 份，每份约2.0g，置于已干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，置于CH3COOK、MgCl2、K2CO3、NaBr、NaCl、KCl、K2SO4的不同过饱和溶液干燥器内，于25℃恒温培养箱中放置72 小时后，称重，计算吸湿百分率。结果见表5。以相对湿度(RH)为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制吸湿曲线，曲线两端切线交点的横坐标为临界相对湿度CRH，结果显示临界相对湿度约为65%，详见图1，即颗粒生产和贮存时，控制环境RH 应在65%以下。

图1 苓桂术甘汤颗粒的临界相对湿度曲线

表5 颗粒吸湿性考察结果

3.8 成型工艺验证

为了进一步验证上述制剂工艺参数的稳定性和可行性，按上述优选出的制备工艺条件，进行3 批中试验证实验，工艺验证结果见表6。如表6 所示，工艺放大生产过程中，生产顺利，重现性好，各项指标考察均合格，符合质量标准要求。可见本品制剂工艺稳定可控，操作性强，可进行工业化生产。

表6 三批中试工艺验证结果

4 讨论

苓桂术甘汤为古代经典名方，在温阳化饮、健脾利湿方面应用广泛、疗效确切，但不易贮存和携带。经典名方制备成颗粒是对中药经典名方汤剂的传承与创新，在保证疗效确切、剂量准确的同时，具有便于携带、服用方便、易贮存等特点。本研究在古方的基础上对苓桂术甘汤进行颗粒制剂工艺研究[9]，通过对颗粒剂辅料种类、用量以及干法制粒工艺参数等条件进行筛选，得到最佳制备工艺路线，优选的辅料麦芽糊精具有溶解性好、不易吸潮、稳定性好等优点，可满足苓桂术甘汤颗粒的制剂成型性要求。通过优选的最佳工艺参数对该工艺进行了验证，该方法制得的苓桂术甘汤颗粒成型性良好，合格率较高，溶解性佳，制备工艺稳定可靠，为后续中试和工业化生产奠定了坚实基础。