iTBS刺激小脑蚓部改善小脑型多系统萎缩患者平衡功能的病例报告1例及文献复习

谢苏杭，王 娜，苏新玲，周 明，黄 鹏，李 军，黄丽萍

1 解放军总医院第一医学中心康复医学科，北京 100853；2 解放军总医院第四医学中心骨科医学部，北京 100853

多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一组罕见、致命性神经系统变性综合征的统称，临床表现包括不同程度的自主神经功能障碍、小脑异常、帕金森综合征和皮质脊髓束变性[1]。MSA因不同的运动表现分为MSA-P和MSA-C两个临床亚型[2]。药物对于MSA的治疗有限，且不良反应程度重。因此，如何通过非药物治疗手段改善患者运动和平衡功能障碍是目前临床研究重点[3]。近年来国外有学者应用无创神经调控技术——重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)改善MSA患者的功能障碍，取得了一定的临床效果[4-5]。间歇性Theta节律爆发式刺激(intermittent theta burst stimulation，iTBS)模式是rTMS一种特殊刺激模式[6]。与常规rTMS比较，iTBS具有刺激时间短、刺激强度小、作用时间长、更接近神经活动生理状态等优势，目前iTBS已经在神经系统疾病中进行应用[7]。此外，有研究显示小脑是MSA-C中调节小脑回路功能障碍的理想靶点[8]。小脑蚓部在平衡和运动控制中起关键作用，还参与预期性体位调节和代偿性体位调节，以维持功能活动中的平衡[9]。 但目前无研究证实小脑蚓部iTBS对MSA患者平衡的治疗作用和潜在机制。另外，近红外脑功能成像(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)因可视化和可量化的特点，获得的皮质神经活动结果与fMRI相似，在研究中被用于记录平衡任务时大脑激活情况[10]。现报告解放军总医院第一医学中心康复医学科收治的1例临床很可能MSA-C亚型并通过iTBS刺激小脑蚓部以改善平衡功能的病例，以期能够为MSA的康复治疗提供参考依据。本研究已经解放军总医院医学伦理委员会批准(编号：S2022-652-01)。研究开始前由研究者向受试者对此次研究的目的、内容、风险和受益情况作详细解释说明。进行各项检查与评估前均告知受试者，并签署知情同意书。

病例资料

患者女性，69岁，主因进行性肢体无力、感觉异常7年，步态不稳、言语含糊1年，于2022年9月1日收入解放军总医院第一医学中心康复医学科。2022年8月在解放军总医院第一医学中心神经内科就诊，其临床表现及查体以小脑性共济失调为主，自主神经功能障碍，临床诊断为临床很可能的MSA-C亚型。康复诊断为轻度构音障碍，感觉功能障碍(左侧肢体感觉失调)，平衡功能障碍。患者期望能够改善平衡功能，提升行走能力。采用经颅磁刺激仪(YRD CCY-1，武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司)对患者小脑蚓部(枕骨粗隆下1 cm)进行iTBS模式刺激(图1)。刺激强度为80% AMT，从内频率为50 Hz，从内数为3，从间频率为5 Hz，从间数为10，刺激时间为2 s，从间间隔为8 s，重复次数为20，单次脉冲数为600，一共刺激2次，中间间隔5 min休息，总脉冲数为1 200。1次/d，共计治疗10次。在治疗开始前、第1次治疗后即刻和第10次治疗后即刻采用51通道顶叶fNIRS系统(BS-3000，武汉资联虹康科技股份有限公司)对患者在完成由坐到站、睁眼站立和闭眼站立时的脑功能活动成像进行检测评估(图2)，并分析大脑皮质相应区域氧合血红蛋白的积分值。积分值越大，表示相应区域激活反应越大[11]。采用Berg平衡量表(Berg balance scale，BBS)、Fugl-Meyer平衡功能评定量表对患者的平衡功能进行评估分析，分数越高，表明平衡功能越好。同时，采用步态与平衡功能训练评估系统(AL-600-G5，上海傅利叶智能科技有限公司)对患者在行走过程中的步行速度、步频、步宽和足偏角进行评估。评估结果显示，患者顶叶氧合血红蛋白激活程度，治疗前右侧激活为主，经过10次治疗后双侧趋于平衡，且氧合血红蛋白激活程度在经过治疗后整体呈现下降趋势(图3 ~ 图5)。患者左侧运动前区与辅助运动区在经过10次治疗后执行平衡任务时氧合血红蛋白积分值从46.47升至105.25；右侧运动前区与辅助运动区在经过10次治疗后执行平衡任务时氧合血红蛋白积分值从200.80降至62.11(表1)。Berg平衡量表得分从治疗前25分升至治疗后39分；Fugl-Meyer平衡功能评定量表得分从治疗前10分升至治疗后11分(表2)。治疗后，患者步行速度、步频均有所增加，步宽和足偏角有所下降(表3)。

表1 患者不同脑区在不同时间段执行平衡任务时氧合血红蛋白积分值Tab. 1 The oxygenated hemoglobin integral values in different brain regions of patients performing balance tasks at different time periods

表2 患者不同时间段BBS量表与Fugl-Meyer量表得分Tab. 2 The scores of BBS scale and Fugl-Meyer scale at different time points

表3 患者不同时间段步行速度、步频、步宽和足偏角Tab. 3 The walking speed, stride frequency, stride width and toe out angle at different time points

图2 患者在执行平衡任务时进行 fNIRS 检测Fig.2 The patient was tested for fNIRS while performing a balance task

图3 患者不同时间段执行平衡任务时脑功能活动成像Fig.3 Brain functional activity imaging of the patient during balance tasks at different time points

图4 患者不同时间段执行平衡任务时氧合血红蛋白含量变化趋势Fig.4 The trend of changes in oxygenated hemoglobin content during balance tasks at different time points

图5 患者不同脑区在不同时间段执行平衡任务时氧合血红蛋白含量变化趋势Fig.5 The trend of changes in oxygenated hemoglobin content in different brain regions of the patient during balance tasks at different time points

讨 论

rTMS作为MSA患者新的治疗手段，越来越多应用于临床。此前有研究指出，小脑与其相连的神经系统出现功能障碍是导致MSA平衡功能障碍的原因[1]。基于此，通过对患者小脑的神经调控治疗或许是改善MSA患者平衡功能障碍的新手段。rTMS是一种非侵入式神经调控技术，其治疗原理是运用磁场脉冲使神经元细胞去极化并诱发电位改变，从而调节大脑皮质兴奋性和相关功能，进一步对中枢神经系统产生作用，改善大脑神经系统的可塑性[12-13]。

小脑被认为是参与平衡控制的关键的结构之一。MSA患者的脑成像显示小脑体积多呈萎缩状态，且代谢功能低下[14]。研究表明，TMS刺激小脑不仅可调节小脑皮质功能，并且对大脑初级运动皮质区(M1区)及其他相关功能区域均有调控作用[8]。因此小脑已逐渐成为一个新的脑高级功能调控的刺激靶点。通过对MSA-C型患者的小脑皮质(枕骨隆突下1 cm，左右旁开3 cm)进行iTBS模式刺激可以改善MSA-C患者的运动控制能力[4]。此外，小脑蚓部是参与平衡和运动控制的重要结构，可以整合视觉本体感觉和输入皮肤感觉，从而调节躯体肌张力，维持躯干平衡，协调运动[15]，并且iTBS刺激小脑蚓部可在身体摇摆幅度增加时对平衡功能产生显著影响[16]。本研究团队首次尝试采用iTBS模式对患者小脑蚓部进行刺激，发现患者的平衡量表得分提升，平衡功能显著改善。同时，患者的步行速度和步频增加，步宽和足偏角减少，提示患者在行走时的平衡有所改善。

辅助运动区(supplementary motor area，SMA)和前额叶背外侧(dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC)在平衡任务中至关重要[17]。随着平衡任务的增加，SMA和DLPFC的兴奋性也会增加[18]。与此同时，氧合血红蛋白(oxyhemoglobin，HbO2)增加与皮质兴奋性和功能改善呈正相关[16]。因此，提高SMA和DLPFC的兴奋性能够促进平衡功能的改善。在本研究中，患者在干预前右侧SMA区HbO2含量高，脑区兴奋程度高，治疗后右侧的兴奋程度降低，而左侧SMA区HbO2含量升高，脑区兴奋度增加。这可能是由于患者左侧肢体感觉功能障碍以及年龄较大，为了保持日常平衡功能，右侧SMA区兴奋程度高，这与此前研究结果一致[19]。经过iTBS治疗后，左侧大脑M1区和SMA区的兴奋度增加，平衡功能得到显著改善，提示刺激小脑蚓部可以提高M1区和SMA区兴奋性，从而改善神经运动控制和平衡过程，这也与此前研究中SMA区皮层兴奋性的增加与平衡功能的改善呈正相关的结论一致[20]。

综上所述，通过此病例的分析，可以为临床很可能MSA-C亚型患者改善平衡功能提供康复治疗优化方案的临床证据和参考思路。下一步，还需要通过多中心、大样本量的临床研究进一步明确iTBS作用于MSA-C亚型患者小脑蚓部以改善其平衡功能的机制。

作者贡献谢苏杭：总体构思，方法设计，撰写初稿；王娜：规范分析，调查研究；苏新玲：软件处理；周明：可视化处理；黄鹏：资金获取，方法设计；李军：资源提供，监督指导；黄丽萍：资金获取，审读和修订。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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