头孢哌酮舒巴坦钠联合替加环素治疗多重耐药肺炎克雷伯菌肺炎的临床研究

韦华，鲁厚清，胡鑫

1.铜陵市人民医院 药学部，安徽 铜陵 244009

2.铜陵市人民医院 重症医学科，安徽 铜陵 244009

肺炎克雷伯菌作为引起院内感染、社区感染的重要革兰阴性菌之一，可引起呼吸系统、泌尿系统等多部位的感染，是导致危重症患者病死的重要原因[1]。临床指出，尽早使用抗生素是肺炎克雷伯菌肺炎治愈的关键，但因抗生素的大量、广泛应用导致肺炎克雷伯菌耐药性不断增加，且出现了泛耐药菌株，造成临床抗菌药物治疗失败、病程迁延[2]。多重耐药肺炎克雷伯菌对现有大部分的常规抗生素耐药，治疗药物选择困难，治疗难度大幅增加，患者病死风险提高，已成为临床抗感染工作中的重要难点[3]。替加环素在耐药革兰阴性菌治疗中占有重要地位，具有抗菌谱广、抗菌活性强等优势，已在肺炎克雷伯菌感染治疗中得到广泛应用[4]。耐药肺炎克雷伯菌感染的治疗通常选择以替加环素为基础的多药联合治疗方案[5]。头孢哌酮舒巴坦钠是一种广谱抗生素类复合制剂，常用于治疗多重耐药革兰阴性菌[6]。基于此，本研究探析注射用头孢哌酮舒巴坦钠联合注射用替加环素治疗多重耐药肺炎克雷伯菌肺炎的效果，取得了满意的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月—2022 年12 月铜陵市人民医院收治的76 例多重耐药肺炎克雷伯菌肺炎患者作为研究对象。男64 例，女12 例；年龄36～88 岁，平均（71.21±10.96）岁；住院时间14～28 d，平均（21.67±3.79）d；急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分[7]14～33 分，平均（24.26±5.39）分。

纳入标准：（1）符合肺炎的临床诊断标准[8]；（2）经病原菌学、培养痰标本病原菌学结果证实为多重耐药肺炎克雷伯菌感染，且具有多药耐药性；（3）患者及其家属自愿签订知情同意书。

排除标准：（1）治疗过程中出现颅内感染、菌血症等其他部位新发感染者；（2）肝、肾等脏器功能不全者；（3）对本研究使用药物过敏者；（4）伴精神障碍、心理疾病者；（5）近1 个月内应用抗菌药物、免疫抑制剂治疗者；（6）伴粒细胞缺乏症者；（7）全因病死者；（8）合并恶性肿瘤者；（9）合并自身免疫性疾病者。

1.2 药物

注射用替加环素由正大天晴药业集团股份有限公司生产，规格50 mg，产品批号200218115、210320115。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠由辉瑞制药有限公司生产，规格1 g（C25H27N9O8S20.5 g 与C8H11NO5S 0.5 g）/瓶，产品批号DJ4446、FN5032。

1.3 分组和治疗方法

按随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，各38 例。其中对照组男33 例，女5 例；年龄50～85 岁，平均（71.55.±10.19）岁；住院时间14～28 d，平均（21.41±3.84）d；APACHEⅡ评分14～33 分，平均（24.11±5.20）分。治疗组男31 例，女7 例；年龄36～88 岁，平均（70.87±11.81）岁；住院时间14～28 d，平均（21.58±3.76）d；APACHEⅡ评分14～33 分，平均（24.37±5.13）分。两组一般资料比较差异不显著，具有可对比性。

对照组静脉滴注注射用替加环素，50 mg/次，1次/12 h。治疗组在对照组治疗基础上静脉滴注注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，2 g/次，生理盐水100 mL稀释，1 次/6 h。两组均连续治疗7 d。

1.4 临床疗效判定标准[9]

临床治愈：治疗结束后访视所有入选病例的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常。临床无效：治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化，或出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。

临床治愈率＝临床治愈例数/总例数

1.5 细菌清除情况[9]

治疗后停用抗菌药物，取标本进行细菌培养，计算细菌清除率。细菌清除标准为清除：治疗后来自原感染部位的标本未培养出原感染的致病菌；假定清除：症状体征的消失使得可培养的材料如痰液、皮肤脓液或分泌物无法获取或获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强；未清除：治疗后来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的致病菌；假定未清除：对于被判断为临床无效的患者，其培养未作或不可能作的情况下。

细菌清除率＝（清除例数＋假定清除例数）/总例数

1.6 观察指标

治疗前后采集患者空腹外周血5 mL，分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清炎症指标C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和降钙素原（PCT）水平。

1.7 不良反应观察

记录两组患者恶心呕吐、头痛、腹泻腹痛情况。

1.8 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件处理，例数或百分数表示计数资料，采用χ2检验；表示正态计量资料，采用t检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组患者的临床治愈率为78.95%，明显高于对照组的临床治愈率55.26%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

2.2 两组细菌清除比较

治疗后，治疗组的细菌清除率为81.58%，明显高于对照组的细菌清除率55.26%（P＜0.05），见表2。

表2 两组细菌清除率比较Table 2 Comparison on bacterial clearance rates between two groups

2.3 两组血清炎症指标比较

治疗后，两组血清CRP、IL-6 和PCT 水平均降低（P＜0.05），且治疗组血清炎症指标水平低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血清CRP、IL-6 和PCT 水平比较（）Table 3 Comparison on serum levels of CRP,IL-6,and PCT between two groups ()

表3 两组血清CRP、IL-6 和PCT 水平比较（）Table 3 Comparison on serum levels of CRP,IL-6,and PCT between two groups ()

与同组治疗前相比：*P＜0.05；与对照组治疗后相比：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.4 两组不良反应比较

对照组发生恶心呕吐2 例，不良反应发生率为5.26%；治疗组发生腹泻腹痛2 例，恶心呕吐和头痛各1 例，不良反应发生率10.53%。两组不良反应发生率比较差异不显著。

3 讨论

相关研究指出，细菌耐药性的产生与外膜蛋白缺失、主动外排泵系统过表达等多种耐药机制有关，可影响患者疾病恢复和预后[10]。当前，抗生素引起的各种耐药菌是临床长久以来的治疗难题，其中耐药肺炎克雷伯菌感染已成为世界性抗感染中的极大挑战。细菌耐药性监测研究结果显示，肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药性呈升高趋势，其中对亚胺培南耐药率的上涨幅度为22%，美罗培南耐药率上涨幅度为24%[11]。研究表明，耐药肺炎克雷伯菌感染导致患者病死的风险高达26%，其中血液感染者的病死风险更是高达70%[12]。因此，对于多重耐药肺炎克雷伯菌肺炎如何选择有效治疗药物和治疗方案仍是临床治疗难题。

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类等β-内酰胺类抗生素具有较高的耐药性，且对氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素均表现出高度耐药性，仅在替加环素、多黏菌素药敏试验结果中展现了良好的敏感性[13]。但目前多黏菌素在国内尚未被正式用于临床治疗中，因此替加环素成为了耐药肺炎克雷伯菌感染的首选治疗药物[14]。替加环素是甘氨酰四环素类抗生素中的首个新型静脉注射药物，具有广谱微生物活性，主要用于治疗各种革兰阴性菌或革兰阳性菌，已作为临床治疗耐药细菌感染中的重要选择[15]。替加环素的特点是9 号位上具有甘氨酰胺基团，此结构优势可使其阳离子–四环素类抗生素复合物能够进入细胞质内，阻止氨基酰tRNA 进入核糖体A 位，进而抑制细菌蛋白的合成，从而灭活细菌，发挥抗菌活性[16]。替加环素为临床抗感染治疗提供了一种新的、可在治疗初期当患者病因尚未明了时所提供选择的一种广谱抗生素，且不具有肾毒性，用药时无需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12小时即可进行1 次治疗[17]。替加环素对耐药肺炎克雷伯菌具有较好的抑菌效果，但单独应用极易诱导耐药，导致其治疗无效，因此目前多药联合治疗方案是临床治疗耐药肺炎克雷伯菌感染的主要方案，以有效控制耐药率、缩小耐药突变选择窗。

已有研究指出，当前临床对于耐药肺炎克雷伯菌感染已经实践的多药联合治疗方案主要为β-内酰胺类与第3 代或第4 代头孢菌素、氟喹诺酮类等[18]。头孢哌酮舒巴坦钠是一种第3 代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌效果，可阻断β-内酰胺酶、质粒或染色体介导的β-内酰胺酶效果，抑制敏感菌细胞壁的生物合成，对多种细菌产生的β-内酰胺酶具有强大的、不可逆的抑制作用，从而起到杀菌作用[19]。替加环素与孢哌酮舒巴坦钠合用能够更好地发挥抗菌活性，因此从本研究结果来看，治疗组的临床治愈率、细菌清除率高于对照组，提示头孢哌酮舒巴坦钠联合替加环素可有效提高疗效和细菌清除效果。

炎症反应在细菌感染性疾病中的地位举足轻重，其中CRP 在炎症反应发生的数小时内即可迅速升高，于炎症反应减轻后逐渐消退，已被临床证实可用于反映机体内炎症反应严重程度；PCT 属降钙素前体物质，在正常情况下机体内水平较低，但在机体发生细菌、真菌感染、脓毒症等病变时，PCT水平会大幅上升，已被用于细菌性、病毒性感染的诊断中；IL-6 作为多效活性的细胞因子可促进细胞增殖、分化，在炎症反应、免疫应答等病理过程中发挥关键性作用[20]。研究指出，CRP、PCT、IL-6 等炎症因子除反映机体炎症程度，还可为抗菌药物疗效、细菌感染程度的评估提供数据支持[21]。本研究结果发现，治疗后，治疗组血清CRP、IL-6 和PCT水平明显低于对照组，表明头孢哌酮舒巴坦钠联合替加环素在减轻机体内炎症反应方面的优势更加明显，从而有利于减轻细菌感染程度，抑制病情进展，获取满意疗效。本研究还观察了用药安全性，结果显示头孢哌酮舒巴坦钠联合替加环素治疗多重耐药肺炎克雷伯菌肺炎患者并不会增加不良反应发生风险，安全性良好。

综上所述，注射用头孢哌酮舒巴坦钠联合注射用替加环素治疗多重耐药肺炎克雷伯菌肺炎的效果显著，有效提高细菌清除率，减轻机体炎症反应。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突