中西医修复足细胞损伤防治糖尿病肾病研究进展

孔英杰,赵泉霖

(1. 山东中医药大学,山东 济南 250014;2. 山东中医药大学附属医院,山东 济南 250014)

糖尿病是世界上最常见的慢性疾病之一,对人类的身体健康造成极大威胁。近几年来,糖尿病的患病率呈上升趋势,儿童和青少年的发病占比增加[1]。目前糖尿病患者的人数预计有4亿多人,而且预计到2045年患病人数将增加到6亿多人[2]。由糖尿病引起的慢性肾脏病(chronic kidney disease CKD)被诊断为糖尿病肾病(diabetic kidney disease DKD),是糖尿病患者的常见并发症之一,也是终末期肾病(end-stage kidney disease ESKD)的最主要病因[3-4]。国外许多研究表明,足细胞是终末分化的、高度特化的肾小球内脏上皮细胞,对维持肾小球滤过起关键作用,而足细胞损伤导致了肾小球通透性增加,允许蛋白质和其他介质进入肾小管腔,导致蛋白尿和肾功能障碍,因此足细胞损伤与DKD的发生发展密切相关[5-6]。所以积极寻找有效的治疗足细胞损伤的措施,对于延缓DKD的进展至关重要。近年来,中西医在治疗足细胞损伤上均取得一定进展,笔者现将主要研究成果综述如下。

1 足细胞损伤与DKD的关系

足细胞是附着在肾小球基底膜外的高度分化细胞,是肾小球滤过膜最重要的组成部分,足细胞的完整性对于维持肾小球滤过屏障至关重要。足细胞损伤的机制主要与代谢紊乱、氧化应激、炎症因子、自噬等作用相关,足细胞损伤是导致DKD蛋白尿和肾小球硬化的主要原因,在DKD的发生和进展中起着关键作用。因此治疗足细胞损伤对治疗DKD起着关键作用,可为DKD的治疗提供新思路。

2 糖尿病肾病足细胞损伤的西医治疗

2.1钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 国外一些研究发现,SGLT2抑制剂可降低肾小球高滤过率并保持肾小球滤过率,减少白蛋白尿,对肾脏起到保护作用[7-8]。Heerspink等[9]也认为SGLT2抑制剂可减少白蛋白尿,对肾足细胞起到保护作用。有学者通过腹腔注射链尿佐菌素(STZ)建立的DKD大鼠模型研究证明,达格列净除能降低血糖外,也能降低24 h尿蛋白,并可提高肾脏的自噬作用,维护足细胞稳态,减轻足细胞损伤[10-11]。Korbut等[12]也通过动物实验发现恩格列净增加了足细胞中自噬体和自溶体的体积密度,证明恩格列净可以重新激活db/db小鼠的肾小球自噬,对足细胞损伤起到治疗作用。使用SGLT2抑制剂前要进行肾功能评估,eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)时慎用,<30 mL/(min·1.73 m2)时禁用[13-14]。SGLT2i会增加泌尿生殖道感染的风险[15-16],患者应注意个人卫生和保证充足的饮水量。SGLT2i可能会诱发正常血糖性糖尿病酮症酸中毒[17-18],值得临床医生引起重视。

2.2胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂GLP-1是一种肠促胰岛素激素,通过激活其特异性受体GLP-1R发挥其降糖作用,另有研究发现GLP-1受体激动剂也可减少蛋白尿,对肾脏起到保护作用[19]。研究发现利拉鲁肽可抑制高糖诱导的足细胞氧化应激,促进足细胞活力,延缓足细胞损伤[20-21]。杨青平等[22]通过动物实验发现,在高糖环境中利拉鲁肽可能通过降低Grem1 mRNA,提高Nephrin表达,从而抑制高糖诱导的足细胞损伤。国外研究表明,GLP-1 RAs的不良反应主要体现在恶心、呕吐等胃肠道方面[23-24]。

2.3DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂通过抑制胰高血糖素样肽1的降解来降低葡萄糖水平,是一种新型口服降糖药物,广泛用于治疗2型糖尿病[25]。一系列实验研究表明,DPP-4抑制剂可通过抑制炎症、氧化应激和纤维化,对DKD起到治疗作用。Kubo等[26]也通过研究表明,沙格列汀可通过RhoA/YAP途径阻止RhoA表达和足细胞分离,且可抑制TRPC/钙调磷酸酶信号级联反应来保护突触足蛋白,达到减轻足细胞损伤的目的。有实验试图通过检测Podocalyxin和ERK1/2蛋白及基因的表达,来阐明西格列汀对DKD大鼠肾脏的保护作用,其结果表明西格列汀可改善早期DKD大鼠蛋白尿,减轻足细胞损伤,对DKD起到治疗作用[27]。药物安全方面,DPP-4抑制剂治疗下发生的不良反应较少,其中头痛发病率较高[28]。

3 糖尿病肾病足细胞损伤的中医治疗

中医学并无糖尿病肾病之病名,林珮琴在《类证治裁》中云:“消分上中下三症,谓消渴、消谷、消肾也。皆水火不交,燥热伤阴所致”,陈无择论述消渴病因:况心虚烦闷,最能发渴,风寒暑湿,病冷作热,入于肾经,引水自救,皆明文也。严用和云:“消渴之疾,皆起于肾,盛壮之时,不自保养……遂使肾水枯竭,心火燔炽,三焦猛热,五脏干燥,由是渴利生焉。”DKD多属中医学“肾消”“下消”的范畴。近年来中医及中西医结合治疗糖尿病肾病足细胞损伤有了较大进展,也为DKD的治疗拓宽了思路。

3.1单味中药及其提取物

3.1.1黄芪 黄芪具有益气固表、利水消肿、托毒排脓、生津养血的功效[29]。黄芪甲苷具有抑制炎症反应、减少氧化应激、改善胰岛素抵抗等功效,可保护足细胞受损、肾小管损伤、控制肾脏间质纤维化、完善线粒体调控网络等,对DKD具有一定保护功能[30]。龚建光等[31]通过实验发现黄芪甲苷可抑制PAN诱导的足细胞凋亡,从而对足细胞损伤起到保护的作用。文玉敏等[32]通过动物实验发现黄芪甲苷Ⅳ可明显提高细胞中SOD的含量,同时降低NOS,表明具有一定抗氧化的作用,证实黄芪甲苷IV可减轻高糖诱导的足细胞损伤。诸多动物实验和研究表明,黄芪多糖可以通过控制血糖,降低足细胞的脱落,起到保护足细胞的作用[33-34]。

3.1.2雷公藤 雷公藤具有祛风除湿、通络活血、消肿止痛的功效[7]。雷公藤含有生物碱类,萜类以及糖类等多种活性成分[35]。有学者通过制造糖尿病动物模型研究证明,雷公藤多苷对糖尿病大鼠的足细胞病变具有改善作用,可以减轻DKD大鼠尿蛋白产生,从而对足细胞的损伤起到修复作用[36-37]。张燕等[38]发现雷公藤内酯醇能够使肾脏部位nephrin的表达上调,蛋白尿减轻,可实质性逆转足突消失。雷公藤甲素作为雷公藤的活性成分之一,具有抑制免疫和抗炎的作用。任凌燕等[39]发现雷公藤甲素对足细胞损伤具有修复作用,其可能是通过抑制TLR/NF-κB信号通路相关因子表达,达到减少蛋白尿的治疗效果。

3.1.3黄连 黄连具有清热燥湿、泻火解毒的功效[7]。现代药理学研究发现,黄连中最主要的化学成分是小檗碱,其具有降脂、抗糖尿病、保护心脑血管等多种药理作用[40]。有研究将高糖诱导的MPC5细胞分别用不同浓度的小檗碱进行处理,发现小檗碱可抑制高糖诱导的足细胞凋亡、炎性反应[41]。郭小雷[42]通过实验发现小檗碱可能是通过调控JAK2和STAT3基因与蛋白表达,达到促进足细胞存活、减少足细胞迁移、增强足细胞屏障功能的治疗效果。

3.1.4葛根 葛根具有解肌退热、生津止渴、升阳止泻等功效[7]。现代研究证明,葛根能够用来降低血糖,因此广泛用于治疗糖尿病及其各种并发症[43]。朱青青等[43]发现葛根素可减轻DKD动物模型炎性反应、蛋白尿,恢复线粒体功能,对高糖及H2O2诱导的足细胞氧化应激及线粒体损伤具有治疗作用。葛根素可通过抑制高糖环境下NOX4的表达,减少高糖产生的ROS,对肾脏足细胞损伤起到改善作用[44]。

3.2中药经验方 靳贺超等[45]通过对DKD大鼠模型灌胃高、低剂量的当归补血汤后,检测到肾脏中ROS表达明显下降,肾组织病理得到改善,表明当归补血汤可对足细胞损伤起到保护作用。金匮肾气汤通过调节JNK1/Bcl-2信号途径,缓解肾小球系膜病变和肾脏足细胞损伤[46]。牛晓静等[47]通过实验得出结论,糖肾煎可提高足细胞数量及自噬水平,改善大鼠肾足细胞受损,降低24 h尿蛋白量,缓解病情进展。涂海涛等[48]用健脾养阴固涩方治疗DKD患者证属气阴两伤型,结果显示此中药复方对于治疗本病有效。王琳等[49]通过体外实验发现不同剂量的芪地糖肾方(黄芪、熟地、芡实、水蛭、大黄等)干预后,LC3Ⅱ、SIRT1表达均升高,P62表达均显著下降,提示芪地糖肾方可促进细胞自噬的发生,改善足细胞损伤。

3.3中成药 由于中成药具有服用方便、易携带等优点,在本病的治疗中得到广泛应用。多项研究表明芪卫颗粒可能减轻高糖诱导的足细胞损伤[50-52]。丹蛭降糖胶囊可减轻DKD大鼠蛋白尿,增强足细胞自噬活性,从而到达减轻足细胞受损的目的[53]。张晓丽等[54]用常规治疗加肾炎舒颗粒作为观察组,结果显示肾炎舒颗粒组能更好地降低蛋白尿、保护肾脏足细胞,治疗效果满意。刘文媛等[55]进行实验来观察益肾胶囊通过调控SIRT1减轻高糖诱导的足细胞凋亡的作用机制,结果表明益肾胶囊干预后足细胞凋亡率降低,起到修复足细胞损伤的作用。

3.4针灸治疗 黄海等[56]为了考察电针对DKD大鼠肾脏功能和细胞间自噬表达的影响进行动物实验,结果显示,电针对修复足细胞损伤起到积极作用。张智龙等[57]用调理脾胃针法配穴,行针刺治疗,研究证实,能有效降低尿蛋白排泄率,调整氧化应激水平,从而修复损伤的足细胞,对肾功能起到保护作用。盖云等[58]用益气软坚方联合针灸配合西药治疗糖尿病肾病患者90例,结果显示,中医组蛋白尿治疗有效率高于西医组,临床效果显著。

3.5穴位埋线疗法 穴位埋线疗法是基于《素问·离合真邪论篇》中“静以久留”的经旨,以中医理论恒动观、整体观、辨病观为指导,利用现代医疗手段与中国传统经络学理论结合,集针刺、穴位注射等多重效应于一体的复合疗法,具有治疗频率低、持续时间长的特点,具有综合治疗、整体调理的作用。陈永斌等[59]运用穴位埋线法治疗DKD,以足三里、肾俞、脾俞、胰俞等为重点穴位健脾益肾,治疗后尿微量白蛋白排泄率减少,中医症候得到改善。另有研究表明穴位埋线可降低血糖、减轻尿蛋白对肾功能的损伤、改善肾脏肥大,减轻足细胞损伤[60]。

3.6中西医结合治疗 张宇等[61]观察了单用氯沙坦钾片和氯沙坦钾片联合真武汤(药物组成:西洋参30 g、山药20 g、炒白术20 g、茯苓15 g、芍药15 g、炙附子12 g、泽泻10 g、红花10 g、桃仁10 g)治疗DKD患者的疗效,结果显示联合治疗能够有效提高患者临床治愈率。吴小翠等[62]将96例脾肾阳虚型DKD患者随机分为2组,对照组用常规西药治疗,治疗组在对照组的基础上加用加味金匮肾气丸治疗,结果显示治疗组24 h尿蛋白、BUN、SCr水平及症状积分均低于对照组,总有效率高于对照组,提示中西医结合治疗脾肾阳虚型DKD疗效明显。韩晶晶等[63]将100例气阴两虚型早期DKD患者随机分为2组,对照组在一般治疗措施上加用缬沙坦胶囊治疗,治疗组在对照组基础上加用参芪地黄汤治疗,结果显示,治疗组中医症候积分值低于对照组。由此可见,中西医结合治疗在疾病症状改善方面疗效显著。

4 小 结

本文着重论述了中医和西医各自在治疗DKD足细胞损伤方面药物的选择,西药如SGLT-2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、DPP-4抑制剂等已被证实具有修复DKD足细胞损伤的作用,但其安全性仍然需要大量研究数据支持,且不足以控制DKD足细胞损伤的发病进展。中医治疗讲求辨证施治,具有个体化、多靶点、全面性的优点。通过本文总结可以看出在中医药治疗上,主要以清热燥湿、补气温阳、活血通络为主。作用机制以抗氧化应激、抑制炎症反应、恢复线粒体功能、提高足细胞自噬水平、减轻足细胞凋亡、调节足细胞相关蛋白的表达等方面修复足细胞损伤。但目前研究仍存在较多问题:很多研究表明中药具有修复足细胞损伤的作用,但对其作用机制的研究尚停留在基础实验阶段,且实验对象主要为细胞及动物层面,缺乏相应的临床研究,研究结果的说服力不强,因此以后需要进行大样本、多中心的临床研究以获得更高级别的循证依据,以期中医药治疗足细胞损伤能取得更多突破,取得更好的临床疗效,从而推动中医药事业的传承、创新与发展。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。