从肠道微生态失调探讨“内热”之邪对糖尿病肾脏病发病机制的影响

魏蜀吴,孙卫卫,姜伟民,张佳乐,王文娜,刘化平

(1. 北京中医药大学,北京 100029;2. 北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最严重的微血管并发症之一,是慢性肾脏疾病患者进入终末期肾脏替代治疗的主要原因,影响约40%的糖尿病患者[1-2]。DKD的发病机制十分复杂,肠道微生态失调是近年来医家研究的难点与热点机制之一[3]。笔者发现,肠道菌群紊乱引起的肾脏病理改变与DKD“内热”邪气损伤肾脏,进而导致癥瘕形成的基本病机具有相似之处。目前西医尚无针对DKD治疗的特效药,而中医药在延缓DKD进展方面具有多靶点、多途径、多层次的显著优势,近年来的研究已证明清热类中药具有调节肠道内环境稳态,进而改善肾脏炎症状态、减轻肾脏损害的作用,符合DKD的发病机制[4],从而丰富了DKD的临床治疗思路。笔者从肠道微生态失调角度探讨了“内热”之邪对糖尿病肾脏病发病机制的影响。

1 DKD“内热”邪气的中医内涵

王耀献教授基于现代糖尿病及其并发症的产生特点,在继承国医大师吕仁和“肾络微型癥瘕”学说[5]基础上,结合《内经》“伏热”理论,提出“伏热致癥”理论[6],认为“内热”是DKD的始动因素并贯穿疾病全程。

1.1DKD“内热”邪气来源

1.1.1胎禀携热 胎之先天肾精受之父母,由于父母过食肥甘、劳顿无度,或孕期多补多食等,体内积聚过剩热量,使胎禀携之,蕴热于内,蛰伏于肾,损耗五脏,在后天六淫、饮食、情志等诱因下,伏藏之热显现,成为肾体受损的内在病因。

1.1.2六淫化热 《灵枢·五变》云:“余闻百疾之始起也,必生于风雨寒暑……或为消瘅。”盛邪袭表,闭塞腠理,怫郁阳气,宣散不得,若机体抗邪无力,可直中入里,使表里皆热,耗津伤液,先发消渴,再损肾体。

1.1.3饮食积热 《济众》云“三消渴者,皆由久嗜咸物,恣食炙,饮酒过度”。过食肥甘,喜食厚腻,饮酒过度等,均易伤脾损胃,使运化失职,津行不畅,聚而成痰湿,郁而化内热,久成消渴,而生变证。

1.1.4情志郁热 《症因脉治·三消总论》曰:“或悲哀伤肺,煎熬真阴,或思虑伤脾,脾阴伤损……此精虚三消之因也。”大怒、思虑过度、长期悲忧等情志不遂,使气行郁滞,化火生热,消烁津液,暗耗阴血,消渴以发,变证由生。

1.2DKD“内热”邪气传变致癥

1.2.1DKD早期 此期对应微量白蛋白尿期,已有临床研究证实“内热”广泛存在于DKD早期[6]。“内热”为阳邪,初起无形,郁闭肾络,迫血速行,使肾气从阳,关门大开,精微不固,蛋白流失,与现代医学DKD早期肾小球高灌注、高滤过状态基本一致,且研究亦发现DKD早期内热证患者的肾小球滤过率显著增加,且呈正相关[6]。

1.2.2DKD中期 此期对应临床蛋白尿期,“内热”邪气在DKD中期的重要地位也已被证实[6]。内热深入,耗气伤阴,气虚失运,血脉虚涩,有形之瘀血、痰湿逐渐聚集而成形,与无形之内热搏结,胶着于肾体,下扰肾关,使大量蛋白丢失。此期聚散消长最为激烈,平衡易破,疾病可顷间向恶。研究表明,DKD中期内热证组患者的24 h尿蛋白定量显著高于非内热证患者[6]。

1.2.3DKD晚期 内热是DKD晚期恶化的主要加重因素。机体正气在经过前期、中期与邪气搏斗之后已经亏虚,而此期的内热之邪继续耗损正气,使正气近乎衰败,病理产物积聚愈发严重,最终癥瘕形成,在肾体不断扩大,而迅速进展至肾元衰败状态,使肾关不固,浊毒弥漫,三焦壅塞,五脏六腑皆受损。已有研究证实,随DKD晚期患者内热加重,估算的肾小球滤过率(eGFR)下降越明显[6]。

2 肠道微生态失调与“内热”邪气

肠道微生物与人类机体共同进化,被认为是代谢活跃的内源性“器官”,在其定性与定量维持稳定时,能够促进宿主营养、免疫等功能的正常发挥[7]。已有研究表明,肠道微生态失调通过介导机体炎症状态参与肾脏疾病的发生发展[8-9]。

2.1肠道微生态失调促“内热”生炎症 《重订广温热论》云“中医所谓伏火症,即西医所谓内炎症也”,DKD的内热伏火之证与肠道微生态失调所引起的肾脏局部微炎症状态不谋而合。紊乱肠道菌群的蛋白质发酵会产生脂多糖内毒素(lipopolysaccharide,LPS)(内热之邪),LPS是革兰阴性菌表面脂多糖的疏水锚,通过与髓系分化抗原 CD14 结合引起一系列宿主反应(内热之邪耗气伤阴,使气虚失运、血脉虚涩,病理产物逐渐生成)[10]。LPS与CD14结合所形成的复合物能够激活免疫系统细胞、肾脏固有细胞,尤其是巨噬细胞和内皮细胞,使其合成并分泌各种炎症因子,例如肿瘤坏死因子、白细胞介素-8及白细胞介素-12等,并通过 MyD88、非 MyD88、PI3K/Akt三条主要途径参与炎症反应,诱导高糖刺激下肾脏的局部炎症反应加重(内热之邪耗损正气,使机体处于微炎症状态),而已有研究表明,内毒素血症是肾脏局部炎症产生的潜在病因之一(内热邪气入络伤肾)[11-13]。同时,肠道菌群与肠黏膜共同构成肠道屏障中的微生物屏障,在菌群结构或分布出现异常时,肠道屏障功能随之受损(机体正气进一步亏虚),通透性增强(正气抗邪无力),不仅使肠源性LPS(内热邪气)更易进入循环与相应受体结合而引起机体炎症反应,且被证明能加重胰岛素抵抗,进一步恶化DKD。以上由肠道微生态失调产生LPS(内热邪气)并引发肾脏炎症反应(正气抗邪无力,病理产物逐渐生成)的过程,即是肠道微生态失调介导DKD生热促炎的关键机制。

2.2肠道微生态失调传“内热”损肾脏 内热早期本无形,其所引起的肾脏炎症反应尚可逆,日久灼津炼液,阻涩血行,凝痰瘀血形成并与内热胶结纠缠,伏于肾络,形成有形难化之毒癥,在肾脏病理上相当于K-W结节、肾纤维化产生。同时内热久居,其势愈盛,盘踞于肾,损伤肾体,“壮火食气”,肾气渐亏,抗邪愈发无力,终致肾元亏虚,衰败无归。部分肠道菌群失调后(内热邪气)可以产生尿毒症毒素(痰湿、瘀血等病理产物积聚),主要包括酚类和吲哚类,其中对甲酚能抑制内皮黏附分子的表达[14]、诱导内皮通透性增加(损耗正气)[15],而吲哚硫酸盐能在内皮细胞中诱导氧化应激(抗邪无力)[16],损害内皮细胞的修复机制(平衡易破,疾病向恶)[17]。已有证据表明,血清中对甲酚硫酸盐和硫酸吲哚啉的浓度与肾功能水平呈负相关[18],其基线水平是肾脏疾病进展的预测因子[19],与肾小球硬化关系密切[20]。短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群的“有益”代谢产物(正气),通过结合肠道GPR41/43受体激活肠道L细胞胰高血糖素样肽-1(GLP-1)[21]、降低肿瘤坏死因子(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)炎症因子的表达[22],进而减轻肾小管的重吸收压力、肾小球的滤过压力[23],并抑制肾脏的炎症进展,延缓肾脏硬化、纤维化。当菌群严重失调(内热邪气愈盛),尿毒症毒素产生增多(痰湿、瘀血不断胶结),而SCFAs产生减少(肾气虚损,抗邪无力),使系膜细胞增生、系膜基质增厚(癥瘕形成),进一步诱导结节性肾小球硬化及肾脏纤维化的发生(肾元衰败)[24]。故肠道微生态失调所引起的内热邪气致癥损肾过程即是肾脏硬化、纤维化的恶化过程。

3 清热法干预肠道菌群治疗DKD

已有较多临床研究、动物试验证明,清热类中药在延缓DKD发生发展方面确有疗效,进一步研究显示,清热类中药可以通过改善肠道微生态,减轻肾脏炎症反应来发挥DKD的治疗作用。

3.1中药单体及其提取物 紫草酸是中药丹参的水溶性提取物,其对紊乱的肠道微生物的调节作用,及对胆汁酸代谢的局部干预作用可能是其保护肾功能机制的重要组成部分[25]。柴胡的有效成分通过改善DKD小鼠的菌群多样性、提高有益菌群丰富度,减少肠源性内毒素的产生,抑制炎症通路的激活等发挥肾脏保护作用[26]。桑叶代茶饮具有调节微生物群丰度,改善胰岛素抵抗、调控炎症状态,从而延缓DKD小鼠疾病进展的作用[27]。黄连可以通过降低肠道通透性,并双向调节益生菌与有害菌,进而减轻机体炎症反应,延缓DKD疾病进展[28]。

3.2中药复方 由于DKD发病机制复杂,累及多靶点、多通路,因此在实际临床应用中若仅用单药则难达澄源固本之功,因此合理使用中药复方能充分发挥各个中药单体的优势作用,实现多靶点、多途径、多层次的治疗优势。姚宇剑等[29]通过研究DKD大鼠模型发现,缩泉益肾方(益智仁、乌药、茯苓、苍术、赤芍、天花粉、丹参)能够改变肠道菌群的丰度与结构,例如提高蓝藻菌门与疣微菌门的相对丰度,降低软壁菌门与放线菌门的相对丰度,减少厚壁菌门与拟杆菌门的比值,从而控制DKD大鼠血糖水平、降低尿蛋白定量、改善肾脏病理状态,达到延缓肾功能损害的目的。赵婷婷等[30]研究证明,糖肾方(包括黄芪根、地榆根等7种草本植物的提取物)能重建肠道生态失调,降低硫酸吲哚啉和LPS水平,并进一步降低血清和肾脏中MCP-1、TNF-α等炎症因子水平,从而延缓肾脏疾病进展。杜小梅等[31]通过一项临床随机对照试验发现,参芪地黄汤(生黄芪、党参、太子参、地黄、山茱萸、山药、丹皮、泽泻、茯苓、炒白术、金樱子、芡实)通过恢复肠道菌群的平衡状态,进一步调节肾脏微炎症、减轻肾脏病理损伤,达到减少尿蛋白、保护肾脏的作用。

4 小 结

综上所述,肠道微生态失调所引起的肾脏炎症状态、结节性肾小球硬化、肾脏纤维化是DKD发生发展的重要机制之一。“内热”邪气是DKD发生发展的关键病理因素,“内热致癥”是DKD的核心病机。肠源性肾损伤与“内热”邪气损伤肾脏,进而导致癥瘕形成的基本病机具有相通之处。肠道微生态失调既是DKD生热促炎的重要因素,又是DKD内热致癥损肾的关键节点。清热类中药在改善肠道菌群紊乱、抑制肾脏炎症反应、延缓糖尿病肾脏病进展方面具有显著优势,故采取有针对性的中医药干预措施以重建肠道微生态共生关系是下一步临床治疗的重点。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。