基于钆塞酸二钠增强的MRI在肝功能评估中的应用进展

朱心雨，郭立，张雨柔，黄鹏

昆明医科大学第二附属医院放射科，昆明 650000

肝脏是人体最大的消化器官，除了消化、分泌、代谢外，还有较强的解毒和造血作用。随着手术技术的改进，加上靶向化疗的开展，肝脏占位性病变的可切除率得到极大提高。然而，在接受肝切除术的患者中，术后肝功能衰竭（PHLF）是最严重的并发症，并可引起较高的病死率［1］。研究表明，PHLF 的发生与术前肝功能相关［2］。

临床分级系统主要包含Child-Pugh 评分和MELD（终末期肝病模型）评分系统，可对病变的严重性进行分级。Child-Pugh 评分系统指标易受治疗因素的影响，对预测术后肝功能的结果可能不可靠，尤其是对非肝硬化肝脏的术后肝功能评价［3］。MELD 评分未考虑外科手术因素的影响，不能预测择期肝切除术后的发病率或死亡率［4］。吲哚氰绿（ICG）在静脉注射后仅被肝脏摄取而清除，ICG 清除率可以反映肝脏的排泄功能及肝脏的有效血流量，但它的一个混淆因素是其流量依赖性［5］。此外，ICG排泄试验未考虑肝脏的节段功能异质性，反映的仅是整体肝功能。99mTc 标记的去唾液酸糖蛋白类似物99mTc-GSA 作为一种新的闪烁显像剂用于人类肝脏受体成像，但99mTc-GSA 作为示踪剂也是一种持久的“放射源”，将导致患者辐射防护方面的工作更复杂。钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）是一种特异性肝细胞对比剂，能在具有功能的肝细胞（肝实质）中特异性聚集。Gd-EOB-DTPA 对比增强MRI无辐射，能显示肝脏解剖结构，不仅有助于肝脏病变的诊断与鉴别，还可用于肝脏和肝肿瘤的血流动力学评估、整体肝功能评估及区域性肝功能评估。此外，该对比剂约有一半随胆汁排出，一半肾脏排出，当肝或肾功能受损时，这种双清除途径可以相互补偿，从而确保更高的安全性。现就基于Gd-EOB-DTPA 增强的MRI在肝功能评估中的应用进展综述如下。

1 Gd-EOB-DTPA的工作原理

Gd-EOB-DTPA 是一种肝脏特异性对比剂，通过将脂溶性乙氧基苯甲基（EOB）添加到Gd-EOB-DTPA 的分子结构中而形成。Gd-EOB-DTPA 经静脉注射后，约50%的对比剂在血管阶段通过肝细胞窦状间隙膜的有机阴离子转运多肽（OATP）所摄取，转运体有机阴离子转运多肽是Gd-EOB-DTPA 摄取的主要载体，然后通过肝脏毛细胆管细胞膜上的多药抵抗蛋白MRP2 排泄到胆汁中，另外50%的对比剂可通过肾小球滤过排泄。造影剂在给药约1 min 后开始被肝细胞占用，在静脉注射后15～20 min 这一阶段称为肝胆特异期或肝胆期［6］，功能良好的肝脏出现高信号，若肝功能受损，OATP 功能减退，肝脏摄取Gd-EOB-DTPA的能力降低，相应组织肝胆期的信号会不同程度降低。

2 Gd-EOB-DTPA 增强MRI 评估肝功能的常用指标

2.1 肝脏相对强化程度 由于对比剂在肝细胞的特异性聚集取决于肝细胞的完整性，所以可使用相对强化程度（RE）量化肝细胞摄取能力，以分析肝脏储备功能。TAMADA 等［7］通过感兴趣区（ROI）测量Gd-EOB-DTPA 肝实质增强前T1 信号强度（SIpre）与强化后20 min的信号强度（SIpost），计算肝脏相对强化程度：RE（%）=［（SIpost-SIpre）/SIpre］×100%。分析RE 与Child-Pugh 评分的关系，统计分析显示，正常肝脏在肝胆期的平均RE 最高，依次是Child-Pugh A 级、B 级和C 级肝硬化，表明Gd-EOB-DTPA增强MRI 图像上的肝实质强化程度受到肝功能影响。WIBMER 等［8］通过RE 在术前评估肝脏大部切除术后的风险，结果表明术后各级肝功能衰竭患者的RE 明显低于非肝功能衰竭患者，且RE 随着肝功能衰竭程度的加深而逐步减小，Logistic 回归分析证实RE为预测术后肝功能风险的独立影响因子。

2.2 肝脏-门静脉信号强化程度比 部分研究报告了Gd-EOB-DTPA增强MRI中延迟的门静脉“高信号特征”，这种迹象反映了肝细胞对Gd-EOB-DTPA的吸收率低，表明肝胆功能较差［9］。ZHANG 等［10］勾画肝组织ROI测量肝实质的SI以及在门静脉中心测量门静脉SI，计算肝门静脉对比度（LPC），LPC=［SIliver］/［SIportal vein］。结果表明正常肝和肝硬化肝的LPC 差异有统计学意义，LPC 从正常肝脏到肝硬化肝脏的Child-Pugh C 级不断明显下降。肝胆期成像时正常肝到Child-Pugh C 级的肝硬化肝的LPC 持续显著降低。LPC 区分正常组和肝硬化组的AUC为0.98，灵敏度为84.1%，特异度为100%。可见，Gd-EOB-DTPA MRI 成像上的LPC 水平可有效指示肝功能受损严重程度，可作为评估肝功能的成像生物标志物。

2.3 肝脏摄取系数 HEO 等［11］选择了23例连续接受ICG 清除试验和Gd-EOB-DTPA 增强MRI 成像的患者，在增强扫描后20 min 肝胆期图像上测量肝脏体积（VL）、肝脏的平均信号强度（L20）及脾脏的平均信号强度（S20），确定肝细胞摄取指数（HUI），HUI=VL［（L20/S20）-1］。利用多元回归分析评估ICG 在血浆中的清除率（ICG-PDR）与HUI 的相关性，并用残余HUI 与全肝HUI 之比评估了4 例肝功能节段性异质的患者，结果表明HUI 是与ICG-PDR 明显相关的因素，并且可能会改善对肝脏节段功能的评估。

2.4 T1 mapping T1 mapping 是一种被开发为测量组织特有T1值的方法，可用于定量评估对比度的增强程度。有研究对肝功能正常和肝硬化患者进行Gd-EOB-DTPA 增强扫描，由Look-Locker 序列计算出不同肝脏实质的T1 图谱，并测量肝脏的T1 弛豫时间和对比增强前后的T1弛豫时间的减少率，结果显示，随着肝功能分级逐级增高，对比增强后T1 弛豫时间（postT1）明显延长，T1 弛豫时间的降低率（ΔT1）减低［12］。LI 等［13］研究发现，postT1 随Child-Pugh分级增高而逐渐延长，T1松弛时间减少率逐渐减低，postT1 与肝功能分级呈正相关，而ΔT1 与肝功能分级呈负相关。这些研究均表明利用肝实质的T1 mapping 评估Gd-EOB-DTPA 肝脏摄取量，可以帮助估计肝脏功能。

2.5 信号噪声比值 TAJIMA 等［14］对慢性肝功能障碍组和肝功能正常组进行Gd-EOB-DTPA 增强扫描，获取增强后5、10、15、20、25 和30 min 的图像，确定每组的平均肝脏信噪比（SNR）达到峰值的时间点，并比较各组之间在峰值处的平均肝脏信噪比，采用多变量分析法评估峰值时间点的肝脏信噪比与实验室生化指标之间的关系。结果显示两组肝信噪比均值在注射对比剂后30 min 达到峰值，慢性肝功能障碍组低于肝功能正常组，且ICG R15 是信噪比峰值的显著影响因素。因此，可通过测量肝胆期的肝脏增强程度反映整个或区域性的肝脏功能储备。PORTILHA 等［15］亦通过Gd-EOB-DTPA 增强后的肝胆期图像SNR 对局灶性结节性增生和肝细胞腺瘤进行鉴别，结果显示SNR 在两组间存在统计学差异，且局灶性结节性增生组的参数较高。

2.6 胆道强化程度 约有一半的Gd-EOB-DTPA 在体内通过胆道排泄，当胆道系统正常时，肝内外胆管内对比剂的信号强度可以反映肝功能。FENG 等［16］研究结果显示，随着Child-Pugh 分级增高，胆道显影程度、总胆管和肝脏的相对信号强度逐渐降低，胆道强化程度与肝脏强化程度呈明显正相关，且血清总胆红素水平和MELD 评分是胆管信号强度的重要预测因素。研究表明，在健康志愿者接受不同剂量的Gd-EOB-DTPA 的临床评估中显示在使用对比剂后5～16 min 开始，总胆管的信号明显增强［17］。这些与既往TSCHIRCH 等［18］研究发现一致，肝功能正常患者比异常患者能更早在肝胆期获得清晰胆道显影，胆道强化程度与肝功能损伤程度高度负相关，所以可通过胆道强化程度评估肝功能。

2.7 影像组学 影像组学能自动高通量提取图像中人眼难以观察的特征，从不同肝功能图像中提取的纹理特征可反映肝脏的微观异质性。练玉清等［19］提取不同Child-Pugh 分级患者肝胆期图像直方图参数，与肝胆期肝脏RE、ICG R15 对比分析发现，多个直方图参数在各组间有统计学意义，在ICG R15≥10%组中，RE 及多个直方图参数与ICG R15 呈负相关，这些参数在Child-Pugh A级与Child-Pugh B+C级间的诊断效能较好，且直方图参数与ICG R15 具有一定的相关性。表明从Gd-EOB-DTPA 增强肝胆期提取的直方图参数在一定程度上能反映肝功能。ZHU 等［20］提取肝胆期影像组学特征并与ICG R15结合建立临床预测模型，结果发现该模型预测PHLF的准确率较高（AUC=0.894）且优于单纯临床预测模型。KO 等［21］通过机器学习分类器和特征选择算法对肝胆期中肝脏强化程度进行预测，使用了决策树（DT）、k-近邻（KNN）、随机森林（RF）和支持向量机（SVM）分类器算法构建预测模型，研究表明SVM 模型对肝脏强化不足显示出优秀的预测能力，比传统的逻辑回归模型、Child-Pugh 评分和终末期肝病钠模型的AUC值高。

3 Gd-EOB-DTPA增强MRI评估肝功能的变化

3.1 预测术后肝功能衰竭 术后肝功能衰竭是造成患者死亡的主要病因，其与患者的肝功能密切相关。肝细胞摄取和排泄Gd-EOB-DTPA 的动力学受肝细胞功能影响，基于这一特点，可利用Gd-EOBDTPA 进行术后肝功能衰竭预测。有研究通过动态Gd-EOB-DTPA 增强的MRI 图像在残余肝区的摄取率（UR）或15 min 时的相对增强（RE15）之和计算肝脏的残余功能（RF）并分析各参数与PHLF 的关联，结果表明从肝胆期获取参数的AUC比残余肝脏体积、ICG R15和ICG 清除率更大，Gd-EOB-DTPA增强MRI方案的残余肝功能参数可更好地预测肝癌患者的PHLF［22］。有研究表明Gd-EOB-DTPA增强MRI在评估是否存在术后肝功能衰竭风险方面，优于ICG R15、Child-Pugh 评分、肝功能血清学指标、标准残肝体积等相关指标［23］。预测术后肝功能衰竭的情况可为术前患者治疗策略提供科学依据并能有效减少术后并发症的发生。

3.2 评估肝纤维化和肝硬化程度 目前肝纤维化和肝硬化被认为是一个动态演变过程，是肝病结局和肝细胞癌风险的关键因素，通过适当的治疗可得到纠正。明确肝纤维化和肝硬化等级的信息对于确定慢性肝病患者的预后和临床管理至关重要。在临床实践中，肝脏活检是监测肝脏坏死状态的金标准。但肝脏活检具有侵入性，而且活组织检查很容易在缺失肝细胞间隔或结节混淆的情况下产生误解，因此，其通常不能用于评估整个肝脏功能。对肝纤维化和肝硬化的无创评估是重要的研究领域。VERLOH等［24］研究表明，使用Ishak评分系统划分的肝纤维化和肝硬化的等级与Gd-EOB-DTPA的摄取特征之间有很强关联。在兔肝纤维化模型的应用研究中发现，Gd-EOB-DTPA增强MRI标志物与肝纤维化进展的组织病理学生物标志物明显相关［25］。利用肝胆期定量参数对肝硬化患者肝功能进行评估，结果表明随着肝功能逐渐降低，肾脏相对强化比值逐渐升高，肾脏增强程度可间接反映肝功能受损程度［26］。

综上所述，全面、准确评估肝功能不仅有利于判断患者肝脏病变的严重程度，也为有效制订相应的治疗方案及准确评估预后提供可靠依据。随着研究者的不断探索，Gd-EOB-DTPA 对比剂在评估肝功能和诊断肝脏性疾病方面的准确率不断提高。但该方法亦存在一定局限性，Gd-EOB-DTPA 增强扫描耗时长；部分需要特殊的扫描序列及特殊的图像后处理，并不适合所有肝病患者；目前多数研究尚处于临床试验阶段，有待后续大量的临床数据支持。