Wnt/β-catenin信号通路在心血管疾病发生发展及治疗中的作用进展

吕钰，吴智春，2

1 山东中医药大学中医学院，济南 250355；2 山东省中医经典名方协同创新中心

心血管疾病（CVD）现已成为威胁人们健康最重要的疾病之一，是全球范围内引起死亡的主要原因，据报道，CVD 发病率呈不断升高趋势［1］。CVD 是多基因遗传与多种因素作用下的复杂疾病，Wnt/β-catenin 信号通路被证明与高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心室重构等多种CVD 的发生发展有关［2］。Wnt 信号通路是由配体蛋白Wnt 与膜受体结合激活启动的一组多下游通道信号途径，在胚胎发育、细胞增殖与分化、损伤修复、组织重塑和疾病发展过程中扮演重要角色。根据分子机制不同，Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路，经典通路又称为Wnt/β-catenin 信号通路，非经典通路包括平面细胞极性传导途径（PCP）和Wnt/Ca2+信号传导途径。β-catenin是经典Wnt信号通路下游关键的效应分子，在细胞连接处可与E-钙黏蛋白等共同组成黏附连接复合体，调控细胞生长及胞间黏附；游离的β-catenin 可进入细胞核，与T 细胞因子/淋巴增强结合因子（TCF/LEF）结合促进Wnt靶基因的转录。因此，β-catenin的胞质浓度及入核机制是经典Wnt信号通路的关键。在正常成熟细胞中，Wnt通路处于关闭状态，胞质中β-catenin 蛋白被CK1 和GSK-3β 磷酸化，进而被诱导泛素化降解，细胞核内TCF/LEF 与转录抑制因子结合抑制下游靶基因转录。当Wnt信号通路异常激活时，Wnt 配体与其受体卷曲蛋白（FZD）结合后，招募细胞内的蓬乱蛋白（Dvl），促进Dvl依赖的低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）磷酸化，形成Wnt-FZD-LRP5/6 复合体，进而将APC/Axin/GSK-3β/CK1 复合物重新定位到细胞膜上并负调控其活性，抑制β-catenin 的磷酸化和泛素化，胞质游离β-catenin 水平迅速增加，并进入细胞核与TCF/LEF 转录因子结合，导致下游Wnt 靶基因c-myc、Cyclin D1等表达，调控细胞增殖、分化与迁移等［3］。现就Wnt/β-catenin 通路在CVD 发生发展及治疗中的作用进展情况综述如下。

1 Wnt/β-catenin 信号通路在心血管疾病发生发展中的作用

Wnt/β-catenin 信号途径在心血管系统的病理过程中呈现异常活跃，研究显示，该信号通路的异常调节与高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心室重构等多种心血管疾病相关。

1.1 Wnt/β-catenin 信号通路在高血压发生发展中的作用 高血压是最常见的心血管疾病，与遗传和环境因素相关，神经、体液因素等发挥重要作用。KASACKA 等［4］研究发现，自发性高血压大鼠和肾血管型高血压大鼠均出现肾上腺皮质Wnt4 和β-catenin 的表达降低，提示Wnt/β-catenin 通路失调与高血压密切相关。REN 等［5］研究发现，Wnt3a rs752107 基因型与原发性高血压风险增加密切相关。抑制Wnt3a 诱导的GSK3-β 可降低高血压大鼠的血压［6］。研究显示，经典Wnt通路可与肾素-血管紧张素系统（RAS）相互影响，参与高血压的发生发展［7］。研究显示，输注血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）高血压大鼠模型中β-catenin 上调，阻断Wnt/β-catenin 信号可抑制肾内RAS 表达，降低血压［8］。可溶性（前）肾素受体（sPRR）是肾内RAS的关键调节因子，可能通过结合FZD8 和LRP6 激活Wnt/β-catenin 信号通路，后者与sPRR 相互刺激，一方面激活肾内RAS，另一方面影响血管内皮细胞的舒张功能，从而提高AngⅡ注射动物模型的血压［9］。LIAO 等［10］研究发现，慢性肾脏疾病大鼠的主动脉钙化加重及血压变异性增加可能与血管组织中Wnt3a和β-catenin表达增强有关，敲除β-catenin可减轻主动脉钙化，降低血压。

1.2 Wnt/β-catenin 信号通路在动脉粥样硬化（AS）发生发展中的作用 AS是由脂质沉积、内皮功能障碍、炎症反应等导致的血管壁硬化病变。LI 等［11］研究发现，SIRT1可通过激活Wnt/β-catenin/GSK3β 信号通路，促进内皮祖细胞的增殖和迁移，抑制其自噬，而对AS 小鼠发挥保护作用。WEINSTOCK 等［12］研究发现，AS 的消退与Wnt 通路上调有关，Wnt3a激活经典Wnt 通路后，可促进白细胞介素-4 诱导的巨噬细胞促斑块消退基因的表达。VAN 等［13］研究表明，miR-494-3p 可通过调节经典Wnt 通路的多个信号分子，如FZD2、LRP6 和TCF7L2 等影响巨噬细胞极化，抑制miR-494-3p 可抑制巨噬细胞M1 极化并增强M2 极化，有利于减少动脉粥样硬化斑块的形成。

1.3 Wnt/β-catenin 信号通路在心肌梗死（MI）发生发展中的作用 MI 是冠状动脉供血急剧减少或中断引起的心肌缺血性坏死。Wnt/β-catenin 信号通路是MI 后心脏活动期间必不可少的调节因子，在MI 的病理生理过程中发挥重要的作用。CHI 等［14］研究发现，含溴结构域蛋白7（BRD7）通过激活Wnt/β-catenin 信号通路导致MI 引起心肌损伤，靶向BRD7 可能成为治疗MI 诱发心肌损伤的新策略。SUN 等［15］以缺氧诱导小鼠心肌细胞构建MI 细胞模型，发现该细胞来源的外泌体可上调巨噬细胞Wnt1和β-catenin 表达，表明Wnt信号在MI进展过程中发挥作用。SHEN 等［16］则证实，血清胱抑素C（Cys-C）通过活性氧/线粒体氧化应激诱导急性心肌梗死和心肌损伤，Wnt3a 预处理可减少衰老小鼠急性心梗模型梗死面积、增强其心功能，改善其线粒结构和功能障碍，增加老年缺血缺氧模型心肌细胞活力，可能与其降低细胞质Cys-C 表达，减少线粒体氧化应激损伤存在一定关系。上述文献中Wnt/β-catenin 信号通路在MI中发挥的作用存在一定差异，可能与选择的模型、研究时间点和干预方式有一定关系，其具体作用及机制有待于进一步深入研究。

1.4 Wnt/β-catenin信号通路在心室重构（VR）发生发展中的作用 VR 是由于心肌损伤或负荷增加导致心脏大小、形态、室壁厚度和组织结构等发生改变，表现为压力负荷引起的心肌细胞增厚、容量负荷引起心肌细胞延长和心肌梗死后的重塑三种主要类型。ZHENG 等［17］发现，MI 后病理性心脏重塑患者血清硬化素（SOST）水平显著升高，加重心室病理重构和心功能不全；而SOST过表达可阻断Wnt信号通路激活，提示Wnt信号是SOST发挥病理作用的可能机制之一。CAI 等［18］研究发现，心脏中CD4 T 细胞来源外泌体中的miR-142-3p 直接靶向并负调节APC 表达，促进细胞质中β-catenin 降解，从而抑制Wnt信号传导，促进心脏成纤维细胞的活化，进而促进MI后心肌纤维化进程。

Wnt/β-catenin 信号通路在压力负荷性心室重构的发展过程中也发挥重要作用。分泌卷曲相关蛋白2（sFRP2）是Wnt/β-catenin 途径的负性调节因子，其过表达可通过抑制经典Wnt 信号减弱压力超负荷诱导的心肌细胞凋亡，缓解心肌细胞肥大和间质纤维化［19］。β-catenin的激活参与压力超负荷介导的心脏肥大和纤维化，WANG 等［20］研究发现，LRP6过表达显著抑制了β-catenin 的活化，上调组织蛋白酶D 促进Wnt5a 和Wnt11 的降解，改善心脏纤维化，防止压力负荷下心脏不良重塑。

1.5 Wnt/β-catenin 信号通路在其他心血管疾病发生发展中的作用 Wnt/β-catenin信号通路与其他心血管疾病也存在一定的关系。研究发现，心力衰竭表现出Wnt1/β-catenin 的表达升高，miR-128 可直接靶向Wnt/β-catenin 抑制剂Axin1，促进Wnt1/β-catenin的激活及其在心力衰竭中的致病功能［21］。LV 等［22］研究表明，miR-27b-3p 可通过靶向Wnt3a 调节Wnt/β-catenin 信号通路降低心房颤动发生率和持续时间，缓解心房纤维化。CALORE 等［23］发现参与Wnt/β-catenin 通路调节的miR-708-5p、miR-217-5p、miR-499-5p 可作为心律失常性心肌病的潜在靶点，经典Wnt/β-catenin 信号途径的下调可能被认为是AC发病机制中的关键事件。

2 Wnt/β-catenin信号通路在心血管疾病治疗中的作用

2.1 Wnt/β-catenin 信号通路在高血压治疗中的作用 XIAO 等［24］研究发现，小分子抑制剂ICG-001 阻断Wnt/β-catenin 信号传导，可抑制肾内RAS 表达，降低AngⅡ诱导的高血压大鼠血压。PPARγ激动剂药物等可以降低Wnt/β-catenin 通路和RAS 表达，是其控制高血压作用的机制之一［25］。ZHOU 等［26］亦发现，人参皂苷Rb1 可通过激活PPAR-γ 抑制Wnt/β-catenin 通路，改善血管平滑肌细胞钙化模型的钙沉积和血管平滑肌细胞成骨分化。GUO 等［27］研究发现，多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶3（GALNT3）可通过抑制Wnt/β-catenin 信号通路和成骨细胞相关因子，维持磷稳态，阻碍高磷诱导的血管平滑肌细胞成骨分化，防止血管钙化的发生和进展。由此可见，干预Wnt/β-catenin 信号通路可通过影响RAS 系统、影响血管钙化等途径发挥降低血压的作用。

2.2 Wnt/β-catenin 信号通路在动脉粥样硬化治疗中的作用 牡荆素是牡荆叶和牡荆子提取的天然黄酮类化合物，研究发现，其通过上调Wnt/β-catenin和Nrf2 信号通路保护人脐静脉内皮细胞免受高葡萄糖诱导的损伤，提示牡荆素可作为动脉粥样硬化和心血管并发症的潜在药物［28］，干预Wnt 信号通路保护内皮细胞影响斑块面积。董晓斐等［29］研究发现，中药护心康能降低血脂和Wnt5a 在动脉粥样硬化中的表达，从而减轻动脉粥样硬化的形成。通心络胶囊能够明显降低ApoE-/-小鼠主动脉组织中Wnt1、Wnt3a、β-catenin 蛋白表达和基因水平，减小粥样硬化斑块面积，抑制AS发展［30］。

2.3 Wnt/β-catenin 信号通路在MI 治疗中的作用MEYER 等［31］研究表明，Wnt 分泌抑制剂LGK-974 通过阻断Wnt蛋白分泌可减弱MI后的炎症反应，改善心脏愈合。心血管保护药物色素上皮衍生因子可有效缩小AMI 大鼠的梗死面积，改善其心脏功能，可能与其抑制Wnt/β-catenin 途径激活以维持内皮紧密连接蛋白的表达和内皮屏障完整性密切相关［32］。连氨酸是一种天然衍生的双苄基异喹啉生物碱，研究显示其可通过抑制Wnt/β-catenin 信号保护心肌细胞免受氧化应激诱导的损伤，在心肌梗死期间发挥心脏保护作用［33］。

2.4 Wnt/β-catenin 信号通路在心室重构治疗中的作用 研究发现，黄芪甲苷通过降低心肌组织Wnt/β-catenin 信号通路中关键信号分子DVL-1、β-catenin 蛋白表达，抑制AMI 大鼠心室肥大及心室重构，改善心功能［34］。益气活血方通过下调Wnt/β-catenin 通路中LRP6、GSK-3β、β-catenin 等关键基因表达，促进线粒体融合、抑制线粒体过度分裂，有效减轻慢性心力衰竭大鼠的心室重构［35］。

2.5 Wnt/β-catenin 信号通路在其他心血管疾病治疗中的作用 研究发现，川芎提取物可显著降低Dvl3、GSKβ 和β-catenin 表达，逆转慢性心力衰竭引发的Wnt/β-catenin 激活，从而起到保护心脏、治疗心力衰竭的作用［36］。荞麦花叶的总黄酮类化合物可抑制Wnt/β-catenin 途径活化，上调PPARγ 表达，减少心律失常大鼠心肌组织中的氧化应激和炎症损伤，减少心肌细胞凋亡，改善大鼠心律失常症状［37］。替米沙坦能通过抑制Wnt/β-catenin 激活，下调Wnt7a/β-catenin 表达，有效减轻压力超负荷下的心房纤维化程度，缩短心房的传导时间，降低心房颤动的易感性［38］。

综上所述，Wnt/β-catenin 信号通路通过多种机制影响心血管疾病发生发展。虽然干预Wnt/β-catenin 信号通路治疗心血管疾病的研究较多，但具体作用机制、靶向药物的研发及安全性仍需进一步探究。