肺功能检查在慢性阻塞性肺疾病诊断中的应用进展

孟燊，叶盛，杨晋，雷伟

苏州大学附属第一医院呼吸与危重症学科，江苏 苏州 215000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的以持续性气流受限及相应慢性呼吸道症状为特征的异质性肺部状态［1］。据最新的全国流行病学调查结果显示，我国20 岁及以上成人COPD 患病率为8.6%，40岁以上人群患病率高达13.7%，估算我国患者数近1 亿［2］。2015 年，COPD 在全球标准化死亡率中排例第三［3］。肺功能检查是呼吸系统通气和换气的总称，指运用特定的手段和仪器对受试者的呼吸功能进行评价，狭义上肺功能检查指常规肺功能检查（肺量计检查）［4］，临床广义的肺功能检查技术还包括支气管激发试验、支气管舒张试验、肺弥散功能检查、肺容积检查、气道阻力检查、运动心肺试验等［5］。目前肺功能检查是COPD 诊断的金标准，但根据中国肺健康（CPH）研究（n=50 911）显示［2］，只有2.6%的COPD 患者认识到他们的病情，被诊断为COPD 的患者中仅12%接受过常规肺功能检查。有研究指出，我国COPD 早期诊治不足主要有以下原因：①对COPD认识不足，仅19.2%的COPD患者接受过相关知识的健康教育，72.0%的患者未意识到肺功能检查的必要性；②肺功能检查普及率低，由于肺功能设备仪器价格昂贵，对操作人员有一定技术要求，我国仅部分三级医院开展肺功能检查［6］。另外，COPD 全球防治倡议（GOLD）指南强调［7］，COPD 是一种异质的肺部状态，存在早期COPD 的概念，即部分已出现呼吸道症状和（或）生理异常（包括FEV1正常值低、肺扩散能力降低和/或FEV1快速下降），但无气流阻塞的患者随时间推移有较高发生气流受限的风险，故提倡COPD 的预防、早期诊断。而肺弥散功能检查、气道阻力检查、运动心肺试验有助于识别早期COPD，但目前临床应用仍在探索中，缺乏统一的临界值标准［8］。现将肺功能检查在COPD 诊断中的应用研究进展综述如下。

1 一秒率在COPD诊断中的应用

一秒率是目前COPD 诊断的金标准，但临界值标准仍有争议。根据2023 年GOLD 的COPD 诊断建议［7］：对于有慢性呼吸道症状（呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰）及反复下呼吸道感染和（或）有吸烟等高危因素的患者，均应考虑COPD，若进一步完善肺功能检查提示为持续气流受限，排除哮喘、支气管扩张、结核等其他可导致气流受限的疾病即可诊断COPD，其中肺功能是COPD 确诊的必备条件。美国胸科协会与欧洲呼吸协会（ATS/ESR）［9］及GOLD［7］均认为判断患者存在持续性气流受限的金标准为一秒率（FEV1/FVC），这也是诊断COPD 的金标准。FEV1/FVC 降低提示存在气流受限，但具体诊断COPD的临界值标准学术界仍有争论。

GOLD 将吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%作为COPD 的定性诊断标准，也是目前国内采用的主流诊断标准［7］。而AST/ESR［9］在肺功能评估标准中建议FEV1/FVC 采用健康人群低限（LLN）数值作为评估标准，亦称预计值公式法，即在取正常健康人群肺功能下限的5%作为LLN 的临界值，低于LLN的患者即诊断为气流受限。国外学者［10］研究对比了FEV1/FVC＜70%与预计值公式对COPD 诊断的准确性，以两位具有COPD 专业知识的内科医生，根据临床症状、既往病史、肺功能检查结果综合判断的诊断结果为金标准，结果提示FEV1/FVC＜70%灵敏度高于预计值公式（分别为0.73 和0.47，P＜0.05），而预计值公式特异度高于FEV1/FVC＜70%（分别为0.99和0.95，P＜0.05）；两种方法对于诊断COPD 的准确度差异无统计学意义。另有研究指出，尽管FEV1/FVC＜70%的诊断标准较预计值公式灵敏度低，由于COPD 患者以老年人为主，而COPD 对老年人群诊断的灵敏度优于LLN［11］。另外，FEV1/FVC＜70%使用较简单，可操作性强，且不同地区、人群的FEV1/FVC 能直观比较，而目前COPD 存在诊断率、检查率均低的问题，采取FEV1/FVC＜70%有助于肺功能检查的普及，故该方案仍得到GOLD指南的提倡。

但FEV1/FVC＜70%标准的缺点显而易见，国外多项研究显示，由于正常人FEV1/FVC 随年龄增加而减少，故FEV1/FVC＜70%会导致对45 岁以下患者的阻塞性通气功能障碍诊断不足，而对老年患者可能会存在过度诊断［12］。

相较于GOLD 标准，预计值公式在制定时参考了年龄、体质量指数、性别、种族等影响肺功能指标的生理因素，故从生理学上更符合持续性气流受限的定义，在流行病学中得到广泛使用。但LLN 标准在临床实践中较难得到使用，首先LLN 标准需要健康人群的大样本的流行病学数据支持，由于空气污染和职业暴露等因素，无症状的早期肺功能下降人数并不少见，这会导致根据流行病学数据制定的LLN值偏低，造成漏诊。其次，我国目前较为权威的预计值公式为根据我国6大地域划分制定的1988年公式，新的大范围预计值公式迟迟未能建立，仅有根据上海、东北地区单中心的预计值公式验证。

目前主流的两种诊断标准均有其缺陷性，有学者研究注意到，一部分正常人和COPD 患者，在FEV1/FVC＜70%标准下，其肺功能诊断结果会出现波动现象，即无气流受限转变为阻塞性功能障碍或由阻塞性功能障碍变为正常，这为后续研究埋下了伏笔［13］。在此基础上，加拿大学者AARON 等［14］在一项双中心的纵向队列研究进行了详细研究，研究分为LSH 队列和CANCOPD 队列两个中心，AARON的研究对象为轻中度COPD患者（定义为FEV1/FVC＜0.7，FEV1预计值在55%～90%的患者），通过对其年度复查吸入支扩剂后的肺功能，两个中心分别为LHS 队列（样本含量5 861 例，随访5 年）、CANCOLD（样本含量1 551例，随访4年），两者入组标准一致。研究结果显示，LHS 队列肺功能不稳定（如第1 年肺功能诊断为COPD，第2 年正常，第3 年COPD，即多次诊断结果改变）的概率为19.5%（95%CI:18.4%～20.6%），CANCOLD 患者队列的不稳定概率为6.4%（95%CI：4.9%～8.1%）；而在肺功能结果反转的患者（研究期间有过1 次诊断改变的患者），LHS 队列的概率为12.6%（95%CI:11.6%～13.7%），CANCOLD 患者队列的不稳定概率为27.2%（95%CI:21.2%～33.8%）。无论使用预计值公式还是FEV1/FVC＜70%诊断标准，受试人群均有较大概率出现肺功能反转和不稳定，两者比较差异无统计学意义。

AARON 通过对LHS 队列引起肺功能诊断不稳定的因素（性别、年龄、是否接受戒烟指导、使用支扩剂、基线肺功能水平与诊断阈值的差值）进行Logistic 回归分析，结果提示诊断不稳定的决定性因素为受试者的肺功能FEV1/FVC 的基线与诊断阈值的差值，差值越大，则诊断不稳定的概率越低（OR=0.87，95%CI: 0.86～0.88,P＜0.05），其余因素则无统计学意义（P均＞0.05）。故建议无论采取哪种诊断标准，肺功能处于临界值（65%＜FEV1/FVC＜75%或预计值低于2%正常人低限）的患者，应高度重复肺功能检查［7］。

2 小气道数量在COPD诊断中的应用

小气道阻力增加可作为COPD 的早期病变的观察指标。早在2011 年就有学者发现，随着患者的肺功能不断下降，小气道数量（定义为CT 显示为2～2.5 mm 的小气道）随COPD 疾病严重程度（以GOLD标准分期）增加而减少，其中GOLD4 期患者的终末细支气管数量减少了72%～89%（P＜0.05），并且通过对比显微CT，研究者还发现在小气道管壁增厚先于肺气肿出现［15］，提示小气道的变窄和消失可能是COPD 的早期病变。后续学者进一步研究［16］，对进行过肺切除或肺移植的患者肺标本研究，共纳入262 例肺组织样本，其中肺功能正常的有75 例，GOLD1 级的有21 例，GOLD2 级的有62 例，GOLD4级是44例，整体FEV1/FVC 的预计值是22%～90%不等。所有标本中，GOLD1级和GOLD2级患者中终末小气道数量分别减少40%（P＜0.05）、43%（P＜0.05）。该研究还发现，在没有发生肺气肿的GOLD 1 或GOLD 2 COPD 患者的肺样本中，终末和过渡性细支气管数量显著减少，小气道管壁增厚，管腔变窄，进一步证实小气道数量减少和狭阻塞是轻中度COPD患者的特征性病理，而小气道的数量减少和狭窄阻塞则可引起小气道阻力增加，说明小气道阻力可作为COPD病变的早期指标。

FEV1/FEV6和FEV3/FVC 可发现早期小气道阻力增加。有研究表明，COPD 早期患者FEV1下降速度最快，但一部分患者在临床症状出现及FEV1/FVC 指标出现异常之前已存在小气道的病变，故为检测COPD 的早期病理改变，临床需求更敏感的检查指标［17］。HANSEN 等［18］研究指出，FEV3、FEV6分别是患者用力吹气3 秒和6 秒的呼气总量，FEV6相较于FVC 有固定的结束时间，FVC 在不同测试和设备的结束时间有很大的差异，FEV6对受试者要求小，变异率较小，可考虑作为FVC 的代替指标。FEV3则更能反映1 秒后的呼吸道气体排出，可能对终末小气道的阻塞情况有更灵敏的反映，同时HANSEN 等［18］还重新制定了FEV1/FVE6、FEV1/FVC、FEV3/FEV6、FEV3/FVC 的LLN，为后面的研究奠定了基础。有研究在此基础上进一步对比了FEV1/FVE6、FEV1/FVC、FEV3/FVC 对诊断气道阻塞的价值，以525 例未确诊的吸烟男性为样本测试，FEV1/FVC＜LLN 时气道阻塞的诊断率为15.0%，而FEV1/FVE6＜LLN 的诊断率为18.5%，FEV3/FVC＜LLN 的诊断率为18.1%［19］。以FEV1/FVC＜LLN 为参照，FEV1/FVE6＜LLN 的灵敏度、特异度分别为82.3%、92.8%，FEV3/FVC＜LLN 的灵敏度、特异度分别为78.5%、82.6%，提示这两种指标与FEV1/FVC 有一定可比性；该研究还指出，虽然FEV1/FEV6对气道阻塞的灵敏度不足（82.3%），但对排除气道阻塞方面相对有用（96.7%），对于＞60 岁的人群，FEV3/FVC＜LLN 的特异度（89.9%）则优于FEV1/FEV6（85.3%），提示FEV3/FVC 对于减少老年人的误诊有更好帮助，该研究认为，FEV3、FEV6等相关衍生指标尚无法替代FEV1/FVC，但是可作为FEV1/FVC 的补充参数。国内有队列研究［20］显示（n=372）：将FEV3/FVC、FEV1/FEV6与反映小气道通气功能的50%肺活量最大呼气流量（MEF50%）/用力呼出50%肺活量的呼气流量（FEF50%）和25%肺活量最大呼气流量（MEF25%）/用力呼出75%肺活量的呼气流量（FEF75%）等指标对比，发现FEV3/FVC、FEV1/FEV6与小气道功能指标有明显正相关性（r分别为0.612、0.749，P均＜0.05），FEV3/FVC、FEV1/FEV6对早期气道阻塞的均具有一定的灵敏度（61.21%、64.24%）、特异度（67.27%、65.76%），且两者联合评价后灵敏度（83.92%）、特异度（85.48%）均提高，提示两者联合评估可提高早期气道阻塞诊断的准确性。

3 脉冲振荡法（IOS）在COPD诊断中的应用

IOS 测量气道阻力可辅助发现小气道功能障碍。IOS 是一种由强迫震荡技术发展来的通过测量呼吸阻抗的评估气道阻力方法，该技术根据空气振动引起的压力和流量变化来测量呼吸总阻抗（Zrs）、总气道阻力（R5）、中心气道阻力（R20）、周边弹性阻（X5）、共振频率（Fres）等指标计算气道阻力［21］。该技术不需要在测量期间进行强制呼吸动作或深呼吸，大大减少了传统肺功能测定方法对受试者和操作人员的要求，对于无法配合检查的老年人、孕妇或婴幼儿也能开展该技术，减少了测量误差［22］。我国有学者研究［23］对比了中重度COPD 患者（n=40）IOS指标与常规肺功能指标，发现R5-R20、Fres 和FEV1呈负相关（r分别为-0.418、-0.665，P均＜0.05），R5、R20、R5-R20、Fres 和FEV1/FVC 则均相关性弱（r分别为-0.267、-0.200、0.066、-0.128，P均＜0.05），国外一项前瞻性研究（n=28）［24］也得出了R5、R20 和FEV1/FVC 无相关性的结论（r分别为0.082、0.041，P均＞0.05），故认为IOS 指标与FEV1/FVC 相关性不高，无法直接作为COPD 的诊断标准。但同时有研究发现，R5、R5-R20、Fres 和FEV3/FVE6呈负相关（r分别为-0.304、-0.333、-0.310，P均＜0.05），FEV3/FVE6是辅助诊断小气道功能障碍的可靠指标，提示R5、R20 可指导发现小气道功能障碍及早期气流受限［25-26］。研究还发现39例轻度吸烟者中有2 例R5-R20 升高（＞0.07 kPa·s/L），34 例重度吸烟者中有9 例R5-R20 升高，而以FEV3/FEV6标准中，39例轻度吸烟者中有1例小于LLN，34例重度吸烟者中有3 例小于LLN，提示R5-R20 在发现早期气流受限比FEV3/FVE6更敏感，可辅助早期COPD 的诊断［26］，故该研究认为IOS 技术测量的指标与常规肺功能参数有部分相关性，但不完全相同。目前缺乏IOS 指标对气流受限的公认评估标准，无法单独作为COPD的诊断手段，同时IOS可发现传统肺功能不能检测到的早期气流受限，可作为常规肺功能检查的补充，辅助COPD早期诊断。

4 心肺运动试验（CPET）在COPD诊断中的应用

CPET 是一种非侵入性的检测方法，可反映COPD 患者的肺通气功能、肺气体交换功能、代谢反应情况［27］。FEV1%可作为COPD 严重程度评估标准，但有学者［28］指出FEV1占预计值%只能判断气流受限的严重程度，而不能判断患者的运动耐力，进而难以全面具体的评估患者病情，美国医学会［32］根据峰值摄氧量 （peak-VO2/kg）对肺功能减退者制定了运动状态下的肺功能补充分级 标准，按peak-VO2/kg＞25、20～25、15～20、＜15 mL/（kg·min）分为轻、中、重、极重4级，可以比FEV1占预计值%更灵敏的评估患者运动耐力。有研究［29］发现，虽然FEV1占预计值%是预后的良好预测指标，但对死亡率影响较弱， 而CPET 的客观参数PaO2斜率对死亡率的影响最大，提示CPET 可更好评估COPD 患者预后。肺动脉高压（PH）是COPD的常见并发症，PH的存在可导致患者运动耐量进一步降低，提高了COPD 患者的病死率［30-31］，故对这部分患者应尽早诊断、干预治疗。研究表明，较COPD 未合并PH的患者，COPD 合并PH 的患者CPET 指标如峰值功率、 peak-VO2%pred、peak-VO2/kg、峰值氧脉搏及 OUES 均明显下降，VE/VCO2上升，且随肺动脉压力的升高进一步恶化，考虑为COPD 合并PH 患者肺内气体交换异常，有氧代谢能力、运动耐量下降，而CPET 可反映患者的肺通气、肺换气、有氧代谢能力［32-33］，故CPET可作为评估COPD-PH的严重程度的有效工具。

综上所述，由于COPD 在我国有患病率高及知晓率低的特点，十四五国民健康规划已将常规肺功能纳入40岁以上人群的常规检查，以便提高其诊断率、治疗率，其中FEV1/FVC 仍是COPD 诊断的金标准，但FEV1/FVC 具有不稳定性，特别是肺功能处于临界值的患者，需多次测量才能确定诊断COPD，故推荐不以单次肺功能结果作为诊断依据，笔者建议处于临界值的患者（0.65＜FEV1/FVC＜0.75）年度复查肺功能随访，根据多次结果及有无高危因素综合判断。COPD 作为高患病率的慢性疾病，早诊断、早干预有助于改善患者预后，小气道功能受损已被证实是COPD 的早期病理变化。FEV1/FVE6、FEV3/FVC 以及IOS 等指标可以辅助排除误诊、提高早期小气道功能受损的诊断率，有助于COPD 的早期诊断，提前干预，但目前在临床少应用较少，也缺少大样本的研究验证其有效性及确定最佳诊断临界值，需更多中心更大样本的病例纳入，增加其诊断的灵敏度与特异度。因此，肺功能检查的新兴技术，尤其是基于脉冲振荡法的无创检查，有待进一步探索，为临床早期诊断COPD 提高更灵敏、更有效的检查指标。