尿激酶治疗脓胸的研究进展

王浩力，闫召华

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东济南 250000；2.济南市第四人民医院胸外科，山东济南 250000

脓胸是指脓性渗出液积聚于胸膜腔内的化脓性感染，导致脓胸的原因有：感染扩散、外伤、胸腔术后等，其中最常见的是由肺炎旁积液发展而来。胸腔内注射尿激酶通过溶解纤维蛋白，使胸水更稀薄更易于引流，这已被临床医生所熟知，但在电视辅助胸腔镜手术（video assisted thoracic surgery,VATS）所盛行的时代，尿激酶治疗脓胸的作用似乎被远远低估了，使得脓胸存在一定的过度治疗。而脓胸患者胸腔内易形成纤维间隔，单纯的胸腔内置管无法实现充分引流，存在多次置管可能会延误脓胸的治疗。现已有大量文献证实，即使脓胸存在纤维间隔，尿激酶仍可取得较佳的疗效，降低了手术干预率以及住院费用，尿激酶更应作为儿童患者的首选治疗方案[1-2]。本文就尿激酶的作用机制、疗效、剂量等进行综述，旨在帮助临床医生更好的将尿激酶应用于脓胸。

1 脓胸的简介与治疗

在美国，每年大约有100 000名肺炎患者住院，20%～40%出现肺炎旁积液，其中5%～10%发展为脓胸，病死率高达10%～15%[3]。单纯性肺炎旁积液如治疗不及时，随着纤维蛋白的沉积，胸水逐渐变得稠厚，会逐渐发展为复杂性肺炎旁积液（pH＜7.2，血糖＜40～60 mg/dl，乳酸脱氢酶＞1 000 IU/L）和脓胸（革兰氏染色阳性或胸水培养阳性）。早期研究认为，从单纯性渗出发展至脓胸仅需2～3周，但肺炎旁积液从一阶段发展至下一阶段所需的时间并不固定，延迟胸腔置管超过3 d可使病死率显著增加。因此，当诊断为肺炎旁积液时，应迅速进行干预，如在几天内没有改善，应迅速升级治疗。

脓胸的治疗方式为，抗感染的同时充分引流脓液，引流方式有胸腔穿刺抽液、胸腔置管引流，但由于脓液中含有大量的纤维蛋白易造成胸膜粘连形成纤维间隔从而导致引流困难。这种情况下只能多处穿刺或置管，或者通过外科方式干预，包括开胸或胸腔镜下粘连松解术、胸膜剥脱术。多处穿刺或置管可能会加重患者的胸膜粘连，而手术并不适用于基础情况差，不能耐受的患者，欧洲心胸外科协会专家共识建议，对于不适合手术干预和单肺通气的患者可以通过胸腔内注射纤溶剂来治疗[4]。

3.3.2 实验室贫血检查 呈现不同程度的贫血，以小细胞低色素性贫血常见，典型者表现为缺铁性贫血。本研究显示实验室检查为贫血表现占50例，大便潜血试验阳性19例，考虑钩虫性十二指肠炎综合征患者多以长期慢性贫血为主，对于从农村而来的特别是不明原因消化道出血、长期慢性贫血的患者检查时应高度警惕钩虫感染可能[8-10]。

2 尿激酶治疗脓胸的作用机制

多房性积液是复杂性肺炎旁积液和脓胸的特征。胸腔内感染时，炎症因子如括肿瘤坏死因子-α、白介素-8和转化生长因子-β水平升高，刺激间皮细胞释放纤溶酶原激活物抑制物-1，造成了胸膜腔内纤溶系统失衡，由此产生的促纤维化状态导致胸膜腔内纤维蛋白沉积和房室形成。这个过程共分为3个阶段：第1阶段，即渗出期，脏层胸膜通透性增加少量液体渗出。第2阶段，即纤维化脓期，纤维蛋白沉积在脏层及壁层胸膜，形成纤维间隔和粘连。第3阶段，即机化期，特征是形成无弹性的纤维板。

尿激酶是在尿液中提取的第一代天然溶栓类药物，早期给予尿激酶可以阻止正在进行的纤维蛋白沉积，可以通过激活纤溶酶原，将不溶性的纤维蛋白降解为可溶性的纤维蛋白降解产物，降低胸水的黏稠度，并且能清除已形成的纤维间隔和胸膜粘连，使引流更加通畅[5]。

3 尿激酶的应用

郭昌等[7-10]回顾性地研究了通过中心静脉导管置管，向胸腔内注射甲硝唑+碳酸氢钠vs甲硝唑+碳酸氢钠+尿激酶，甲硝唑vs尿激酶，碳酸氢钠vs碳酸氢钠+尿激酶，发现尿激酶组疗效更佳，引流时间更短，胸膜肥厚程度更小，还通过设置不同剂量尿激酶组，发现尿激酶20万单位日二次组胸水消失时间更短，住院天数更短。刘玉英[11]在传统胸腔置管的基础上加用尿激酶，将治疗有效率由64.29%提升至85.71%，住院天数由13.6 d降至10.3 d，而且不良反应发生率更低。史晓宇[12]则证实胸腔内注射尿激酶可避免多次穿刺置管，预防纤维间隔形成，实现充分引流。

最早由Hippocrates描述了胸膜腔感染的治疗原则，即充分引流脓液同时应用抗生素。Moulton于1989年证明了胸膜腔内应用尿激酶的有效性，此后人们进行了多项研究来评估这种治疗方法的疗效，现普遍认为尿激酶可有效减少住院时间、降低手术干预率[6]。

脓胸在儿童中有较高的发病率，约有0.6%～2%的儿童肺炎会发展为脓胸，每100 000名儿童中就有3.3名出现此情况，其病死率＜0.5%[13]。一项多中心的随机对照研究表明，在儿童细菌性肺炎所致脓胸的治疗中，行VATS组与尿激酶组，治疗后发热天数[4（2，7）d vs 6（3，7）d]、治疗无效率[8（15.1%） vs 5（10%）]比较差异无统计学意义（P＞0.05），但尿激酶组胸管保留时间更长[4（3，5）d vs 5（4，6）d]（P＜0.05），考虑需从胸管中注射3 d尿激酶有关，尽管如此，两组术后住院时间[10（7，3）d vs 9（8，12）d]，差异无统计学意义（P＞0.05）[14]。值得一提的是，该研究纳入人群包括渗出期、纤维化脓期患者，而排除了无回声、无纤维分隔的患者，这证明尿激酶在严重的脓胸中，仍有较好的疗效。

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Nandan D等[15]研究发现，尿激酶组住院时间平均值[（17.51±4.57）d、（24.32±10.18）d，95%CI（-10.19，-3.64）（P＜0.05），引流管插入持续时间[（9.08±3.12）d、（11.20±3.95）d，95%CI（-3.68，-0.50）]（P＜0.05）均显著低于非尿激酶组，而且两组在手术干预率上相近[4（10%）、9（20.4%）]，差异无统计学意义（P=0.23）。并认为，即使脓胸存在纤维间隔或在机化期，尿激酶可能与胸腔镜手术同样有效。杨志国等[16]同样认为，尿激酶应作为儿童脓胸的首选治疗方案，而且考虑到侵入性治疗所带来的风险，VATS治疗儿童更需谨慎，应作为治疗失败后的替代治疗。

基于2SFCA的养老服务设施可达性分级结果如图4所示，步行、公交和私家车3种交通方式下分别有55个、6个、3个街道超出30 min可达范围阈值.

目前使用尿激酶的确切剂量尚未明确，常规推荐尿激酶常规剂量为10万单位，而Lee S等[17]认为使用半剂量5万单位与常规剂量同样有效，且费用可能更低。一些学者认为应取决于纤维蛋白渗出液的黏度[18]，根据患者的血清炎性因子、体温变化趋势或通过影像学观察胸腔积液量的变化情况来动态调整用量。

尿激酶最常见的并发症是出血，服用抗血小板、抗凝药物的患者出血风险更高，但引起全身性出血的可能性较低。并且尿激酶似乎比其他纤溶剂更安全。一项前瞻性双盲随机对照研究表明，接受20 mg阿替普酶的18例患者中有5例发生严重出血事件，后将阿替普酶的剂量减少到10 mg，仍有4例患者出现大出血，而10万单位尿激酶组（48例）没有患者出现出血（P＜0.05），并且尿激酶组表现出了更高的治愈率，总体仅有3%的患者需要手术干预，但此研究纳入人群中只有1/3为脓胸患者，晚期胸膜腔感染的患者较少，这也表明早期应用尿激酶能有效减低手术干预率[19]。在Saxena K等[20]的研究中，接受链激酶治疗的患者中有14%出现发热，而尿激酶组则为0%（P＜0.05)。在MIST1中，链激酶组出现不良事件（胸痛、发热或过敏）的可能性更高（7% vs 3%）（P=0.08）[21]。

4 尿激酶的其他应用方式

Ugajin M等[22]对7名老年脓胸患者，在局麻下行内科胸腔镜联合尿激酶治疗，所有患者均无并发症，也无需进一步手术干预，成功率约为85%。刘国才等[23]认为，中心静脉导管联合尿激酶冲洗治疗，能够保证管腔通畅、保证积液引流，使有效率不亚于甚至高于传统胸腔闭式引流组。在MIST2中，组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator, t-PA）联合脱氧核糖核酸酶（Deoxyribonuclease, DNase）组明显改善了积液引流，并证明单个使用t-PA或DNase无效，认为DNase对于纤溶药物发挥作用是不可或缺的[24]，Luque Paz D等[25]同样认为尿激酶联合DNase可使住院时间更短、引流更通畅，但Bédat B等[26]认为尿激酶与t-PA联合DNase疗效相同，手术干预率也相似。胸膜腔内注射尿激酶还可以用于治疗胸外科术后凝固性血胸患者，但术后48 h内出血风险较高，应避免使用，还可以用于引流结核性、恶性胸腔积液[27]。

综上所述，脓胸患者胸腔内注射尿激酶可以实现积液的充分引流，减少住院时间，降低手术干预率，早期应用疗效更佳，但应如何合理应用尿激酶，尚存在许多争议。尤其是在儿童患者中，尿激酶的有效率更高，可能与儿童患者普遍胸腔内粘连程度低，症状轻有关。尽管如此，当引流不足或出现炎症进展时，手术仍是一项关键干预措施。