睑缘粘连-外胚层发育不良-唇/腭裂综合征1例

李珮珊,李海翩

1 临床资料

患者男,12岁,颈、躯干色素沉着明显11年。患者1岁前头皮反复糜烂结痂,躯干肤色稍深,有淡褐色斑,日常少汗,无反复发热情况。1岁时因“中耳炎反复发作”就诊,未能明确病因,听力未见异常。患者长期无故流泪,眼科诊断为“泪管堵塞”,2岁时曾行“眼泪管探通术”;3岁起,患者身高体重明显不及同龄人,未行诊治;4岁时因明显“高低膊”,行X光检查,结果示“脊柱侧弯”。患者2岁开始独立行走,4岁开始缓慢说话,直至约6岁才能讲述完整句子,该情况未引起其父母重视。因“唇裂,右鼻翼缺失,悬雍垂至腭前份,切牙孔区见腭裂,右牙槽突裂”,患者3个月和2岁于外院分别行“唇裂修补术”和“腭裂修补术”。患者父母非近亲婚配,母亲妊娠过程相对顺利,否认妊娠期间曾经患病、服药或接触有害物史。患者为第1胎足月顺产,有一妹。家族中无类似病例。体检:生命体征平稳。体重31 kg,身高143 cm。智力低下,反应及语言表达能力较同龄人差,动作笨拙,仅能计算个位数加减乘除法。有特殊面容,眼距稍宽,未见内眦赘皮,右侧上唇见术后瘢痕,右鼻翼畸形,悬雍垂至腭前份裂术后瘢痕,切牙孔区见较大腭瘘,右牙槽突裂。脊柱侧弯。皮肤科情况:皮肤干燥。头皮可见色素沉着,色素减退斑及瘢痕,头发稀少,卷曲干燥(图1a～1b),轻拉试验(-),眉毛稀疏,睫毛缺失(图1c)。颈部、躯干、臀、四肢网状色素沉着(图1d～1e)。指/趾甲表面粗糙,凹凸不平,部分萎缩,甲纵嵴突出,可见翼状胬肉(图1f～1g)。

实验室检查:血尿常规、甲状腺功能、生长激素未见异常。CT检查示:唇腭裂术后改变,右侧牙槽突裂,硬腭右侧裂;鼻中隔右偏,双侧下鼻甲肥厚;双侧筛窦、蝶实及上颌窦炎。患者及其父母全外显子组基因测序检测结果示TP63基因发生突变:c.1747G>T(p.D583Y)(图2)。该突变致病性在相关的临床病例中曾被报道[1]。其父母未检测出该基因突变,患者为新发突变。诊断:睑缘粘连-外胚层发育不良-唇/腭裂(ankyloblepharon-ectodermal dysplasia-cleft lip and palate,AEC)综合征。治疗:对患者进行对症治疗。需多学科协作治疗,如:唇裂和腭裂的手术修复以及对患者及其家属的心理辅导等。目前对该病例随访中。

2 讨论

AEC综合征是极罕见的常染色体显性遗传病,确切患病率尚不清楚,国内外有散发病例报道。该综合征于1976年由Hay和Wells[2]首次报道,因此也称为Hay-Wells综合征,该报道分析了来自4个家庭的7个病例,其中多发和复杂的畸形与不同程度外显率的常染色体显性遗传模式有关。其主要特征为先天性眼睑粘连、外胚层发育不良(包括不同程度的脱发、头发干燥卷曲、皮肤缺损、皮肤色素沉着、掌跖角化过度、甲营养不良、缺牙、牙齿畸形、耳廓畸形和少汗或无汗等)和唇腭裂。研究表明,本病与位于3号染色体(3q28)中的TP63基因SAM结构域发生突变有关[3]。TP63基因编码肿瘤蛋白p63,p63蛋白作为一种参与表皮增殖和分化的重要调节因子,对细胞的增殖、凋亡、黏附及早期分化相关基因的表达起重要作用[4]。本例患儿皮肤、毛发、甲、牙齿、上颚、泪腺、脊椎和神经系统均有异常,皮肤科初诊时考虑与外胚层发育不良有关,经全外显子组基因测序与文献进行比较而确诊。

AEC综合征在表型和分子表达上差异很大,确诊困难。已知至少有6种不同的综合征与TP63突变有关,包括肢乳综合征(limb-mammary syndrome,LMS)、外胚层发育不良症(ectodermal dysplasia), 3度唇腭裂(cleft lip and palate syndrome 3, EEC3)、肢端-皮肤-指(趾)甲-泪腺-牙齿(acro-dermo-ungual-lacrimal-tooth syndrome,ADULT)综合征、AEC综合征、孤立性唇/腭裂(isolated cleft lip/cleft palate,orofacial cleft 8)和手/足分裂畸形4(split-hand/foot malformation type 4,SHFM4)。除了orofacial cleft 8和SHFM4,几乎所有与TP63突变相关的综合征均有外胚层发育不良症状。LMS综合征的临床特征为乳房和/或乳头发育不全。ADULT 综合征的特征为罕见唇/腭裂症状。由于表型重叠,而且无法根据基因型预测表型,近年越来越多研究支持将LMS综合征、EEC3和ADULT综合征统称为“ELA综合征”[5-6]。AEC综合征患者与其他TP63突变相关综合征患者相比,常见睑缘粘连、婴儿时期头皮糜烂,但罕见肢体异常。据已知病例统计,睑缘粘连存在于 70% 的AEC综合征新生儿中。上下眼睑粘连的部分可能很细微,甚至被发现前即自行分离,至儿童期可因泪点缺失/闭锁,引起慢性结膜炎、睑缘炎等而引起关注[7]。本病例患者有“泪管堵塞”病史,结合其他临床症状,AEC综合征可能性大。SHFM4临床症状通常只有肢端畸形(手/足中央裂隙、并指/趾、指/趾骨及掌/跖骨发育不全),外胚层发育不良和唇/腭裂被认为是诊断 SHFM4的排除标准。orofacial cleft 8通常仅出现唇/腭裂。未来研究的其中一个目的是能否做出更精确的疾病分类标准,或“TP63相关性疾病”是否适用于所有源自TP63突变的疾病。而进一步的分子生物学基因功能研究将有助于阐明TP63基因的结构-功能关系并确定其下游靶标。

本文有助于临床医生进一步掌握AEC综合征的特点,及增加了该病基因型-表型相关性研究的基础和资源,给未来诊治AEC综合征提供更多参考。临床医生如遇类似临床症状,应及时提出对AEC综合征的怀疑,并尽早进行TP63基因的测序分析。确保对患者及其家属进行个性化、多学科和长期的随访,以预防可能的严重并发症和不良后果。