传感器技术在皮肤病诊断与监测中的应用

叶晟桢,张雪珥,陈蕊,陈明岭

皮肤病种类繁多,影响着全球范围内近1/3的人口,多种皮肤疾病如银屑病、特应性皮炎、皮肤肿瘤已成为全球主要的公共卫生问题,也是众多国家医疗保险负担的主要来源之一[1]。现有的皮肤病诊断模式多以医生的视觉判断为主,受其知识和经验水平差异的影响,诊断结果可能会出现不一致性,因此皮肤病的客观化诊断一直是需要攻克的技术难题。现有的辅助检查虽然可以提升整体的诊断水平,但皮肤镜、皮肤CT、皮肤超声、伍德灯等因不同皮肤病变之间的对比度低,类间或类内差异大,视觉相似性高,特异性不强。皮肤病理活检被视为皮肤病诊断的金标准,但常需要多次多部位取材,并且侵入性的操作存在感染、色素沉着、瘢痕等风险,这使得部分患者难以接受和配合,同时检查需要借助大型精密仪器和高级技术人才进行综合判断,诊断报告出具时间长,在一定程度上影响患者的治疗。人工智能的发展虽然促进了皮肤病诊断客观化的发展,但需要高质量的大样本数据对机器进行训练,而目前皮肤病图像数据不足,质量欠佳,训练数据可能出现不可靠性,影响机器的诊断效果,尤其对于深色皮肤的诊断准确性有待提高[2]。此外,人工智能涉及到许多伦理道德问题亟待解决。

多种皮肤病属于慢性疾病,在传统的医疗模式中,患者需要长时间前往医院就诊,经济花费多,同时医生只能静态采集就诊时的皮损形态特点,对皮损的动态变化多参考患者的描述,不准确的描述可能会增加误诊漏诊的风险。老龄化的加速,工作时间的增加,为患者到医院就诊带来了诸多不便,使得“以医院为中心”的医疗保健模式逐渐发生转变,人们越来越重视疾病的预防、早期风险的发现以及远程的检测与治疗。因此,更加廉价、智能、安全、便携、灵敏的动态化皮损诊断与监测设备为医疗领域所迫切需要。近年来,传感器凭借其非侵入性、检测快速、低成本、智能化等优点,为实现皮损的实时动态化监测提供了可能,在皮肤病的诊断与监测领域展现出了广阔的应用前景。

1 传感器的检测原理与应用优势

1.1传感器的基本概念及检测原理 传感器技术是当今世界令人瞩目的高新技术之一,众多国家已把传感器技术列为尖端技术,对其发展倍加重视。高精确度、高灵敏度、智能化、微型化的传感器设备推动社会向信息化和网络化迈进。在传感器出现之前,人类都是通过自身的感觉器官来探索未知自然界中的各种参数,传感器的出现极大的拓展了人类对未知领域的探索。作为采集检测和转换传递信息的装置,传感器能够感知外界变化并做出反应,将目标信号按照特定的规律方式转换成可测量的电信号或其他信号输出。传感器一般由敏感元件、转换元件、变换电路和辅助电源4部分组成,敏感元件主要用于感知被测量的指标,并及时输出与测量指标相关的物理量信号。转换元件将物理量信号转换为电信号,变换电路在接受电信号后进行相应的处理并输出,辅助电源主要保证工作开展所需的电力[3]。传统的传感器主要以各种刚性材料为敏感元件,存在笨重、硬脆的缺点,无法应用于柔性人机交互与便携可穿戴智能设备中。因此,目前传感器的研究已向柔性材料方向发展,具备类似于人类皮肤的特性,拥有可延展、可弯曲的柔韧性,可以适应任意载体形状,利于测量物体表面受力信息、感知目标物体性质特征,从本质上可以代替并延伸人类的感官,在控制功能和自动检查方面有着优越的效果,同时具有无创性、皮肤刺激性小和易于测量的优点[4]。

1.2传感器技术为医学领域的发展提供动力 随着传感器技术的日趋成熟,人们对其重视程度也越来越高,将其广泛应用于各个领域。其中,传感器技术在医学领域中的应用为疾病的诊断、治疗及预防提供了新的动力。作为各种医疗设备核心组件不可缺少的部分,医用传感器的应用降低了人工成本和错误发生率,提高了自动化程度和精确度,是促进医学发展的关键技术之一。在疾病的诊断方面,光学传感器可用于远程评估血流中二氧化碳浓度[5];光纤传感器用于检测体内氧气和pH值[6];DNA适体纳米孔传感器可以直接检测SARS-CoV-2病毒[7];基于微机电系统的传感器能有效诊断和治疗新冠肺炎和其他流行性疾病[8];基于CRISPR/Cas9系统的新型MSPQC M.TB传感器能准确快速的检测由结核分枝杆菌引起的结核病[9];基于MXene的酶传感器用于胆固醇的高灵敏度和选择性检测[10];血清中的葡萄糖可以由非酶电化学传感器检测[11];X线可视化滑膜液二氧化碳传感器可以进行人工髋关节感染的早期检测[12];一种利用集成光学微环谐振器的新型微悬臂传感器可用于人体癌症的早期检测[13];基于磁传感器阵列的无线胶囊内窥镜可以实现多点同时跟踪[14]。在疾病的防治方面,侵入性传感器的远程监测有望在心力衰竭患者的护理中发挥强大作用[15];惯性测量单元传感器可以评估桡骨远端骨折手术治疗后的患者上肢运动范围,并与年龄和骨折类型的分层分析进行比较,同时进行成本效益分析[16];鞋垫力传感器的承重检测为骨盆脆性骨折的治疗提供了新的见解[17];传感器技术还改进了帕金森病的诊断和治疗监测,并逐步改变帕金森疾病的护理方法[18]。

1.3传感器技术在皮肤病领域的应用优势 皮肤病学是以视觉判断为主导的学科,需要客观化诊断指标的进一步支持,传感器因其便捷灵敏,测量不受时间和空间的限制,在皮肤病诊断与监测领域的应用也取得了初步成功。传感器可以持续监测和实时更新皮损情况,评估皮肤特性,如湿度、温度、pH值等,皮肤科医生可以通过传感器采集的动态数据做出更好的决策和判断,及时提供个性化治疗。在远程医疗中,医生也能通过传感器的数据了解病情变化,方便进行远程检测、管理和治疗。同时,传感器的应用还避免了很多非必要的侵入性检查,节约大量医疗资源。此外,传感器所监测的大数据具有连续性和实时性,可以收集到疾病全过程的详细资料,有利于疾病的全面研究[19]。

2 传感器技术在皮肤病诊断与监测领域的应用

2.1皮肤生理指标监测

2.1.1皮肤屏障功能 皮肤是人体最大的器官,其屏障功能至关重要,对外可阻挡外界物理、化学、机械、生物等因素对皮肤的损伤,对内能防止水分及营养物质的丢失[20]。正常的皮肤含水量为20% ～35%,当皮肤含水量降至10%以下时,屏障功能即受损。皮肤屏障受损是问题皮肤的主要特征,也是多种皮肤疾病的关键诱因和典型伴随症状,如皮肤瘙痒症、特应性皮炎、银屑病、痤疮、慢性湿疹等的出现与屏障功能的下降密切相关[21]。角质层是皮肤屏障的最外层,其吸收水分维持皮肤水化的能力,即皮肤的水合作用,角质层的含水量能充分反映屏障功能。Matsukawa等[22]使用纳米网电极监测皮肤的水合水平,其有优异的生物相容性,可以在不抑制经表皮水分流失的情况下测量角质层的含水量。当前的皮肤病诊断工具通常仅能探测到皮肤表层15 μm左右,美国西北大学[23]推出了一种柔软、无电池、无创、可重复使用的皮肤水合传感器,该传感器可黏附在大部分体表,能测量皮肤深度1 mm的含水量,并将数据无线传输到任何近场通信兼容的智能手机,有很高的测量精度和分辨率。该设备对特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、皮肤干燥症和玫瑰痤疮患者进行了初步研究,取得了满意诊断效果。Niu等[24]通过使用石英增强电导光谱开发了一种高性能的柔性电容式湿度传感器,能够实时提取各种生理信号,包括皮肤非接触式感测、尿布润湿过程、皮肤湿度和呼吸,这在许多疾病的预防和诊断中显示出巨大的潜在价值。Liu等[25]研发的传感器集成在柔性基板上作为可穿戴设备,能够实时监测呼吸和皮肤水合等生理状况。目前大部分湿度检测器仅限于处理可感知的汗液,无法监测到蒸汽状态的无感知汗液。无感知汗液速率和流失有助于评估皮肤屏障功能和神经系统活动,反映潜在的健康状况,例如特应性皮炎、伤口愈合、慢性心理压力、焦虑或疼痛等。Liu等[26]开发了在所有天气条件下可以连续实时监测的高性能可穿戴无感汗液传感器,用于评价皮肤温度调节和屏障功能、情绪健康评估、疾病诊断和监测情绪或味觉刺激。传统薄膜基材会导致设备和生物组织之间的汗液或气体积聚,从而对长期湿度测量产生负面影响。Jeong等[27]使用多种生物相容性材料,开发了一种可以长时间监测皮肤湿度的透气纳米网湿度传感器,该传感器具有良好的气体和汗液渗透性,可以长时间精确监测物体的湿度水平,且不会在长期监测期间对其产生影响。

2.1.2皮肤表面pH值 皮肤表面pH值监测在预防医学、疾病诊断和患者护理中具有重要意义。角质层的生理pH值为4.1～5.8,虽然在不同的种族、解剖部位和生长发育期,皮肤表面的pH值会有一定的变化,但酸性环境始终是健康成人最佳的皮肤状态,具有保护功能,被称之为“酸性地幔”[28]。目前,常见的皮肤疾病如特应性皮炎、接触性皮炎、鱼鳞病、玫瑰痤疮、痤疮、银屑病、敏感性皮肤、皮肤真菌感染、脂溢性皮炎、皮肤瘙痒症、湿疹、尿布皮炎、慢性皮肤溃疡等,均可表现为皮肤pH值的升高,通常与疾病严重程度呈正比[29]。局部酸化治疗可以使pH值正常化,有助于修复皮肤屏障,减少炎症,促进疾病好转。Patel等[30]将可穿戴传感器与无线数据传输技术相结合,研发出能对皮肤创面进行实时监测和治疗的可穿戴电子设备,在监测创面pH值的同时,还能反映温度、葡萄糖、尿酸等指标,可以帮助医生诊断和识别早期皮肤溃疡的形成。Choi等[31]发现皮炎和真菌感染、剧烈运动、中暑等均可使皮肤pH变为弱碱性,需要对皮肤状态进行连续监测以防止其恶化,因此研发了基于纺织品的pH传感器,具有高灵活性和机械稳定性,可以在重复弯曲循环后保持其pH感测能力。长期的皮肤健康监测需要高柔韧性、生物相容性、可生物降解性、舒适性和透气性,传统材料在柔性传感器方面受到限制。Hou等[32]将微水合和pH传感器集成在复合丝素膜上,用于实时健康监测,具有较好的柔韧性、透气性和较低的刚度,在细胞实验中,该传感器具有良好的生物相容性,可以预防长时间穿戴所引起的过敏反应。Wang等[33]开发了灵活且高度集成的传感装置,用于实时监测汗液Na+浓度、pH值、皮肤阻抗和温度,可以有效预防银屑病等多种皮肤疾病。

2.2皮肤疾病诊断与监测

2.2.1结缔组织病 硬皮病是一种以皮肤硬化及内脏器官组织纤维化为主要特征的结缔组织病,分为局限性和系统性两型,其中局限性硬皮病又称为硬斑病。硬皮病的起病与进展均较为隐匿,尤其是线状硬皮病,以前额、四肢及肋间多见,长时间的漏诊误诊直接导致头皮凹陷,关节挛缩和较高的致畸致残率。同时,大部分系统性硬皮病患者在早期以雷诺现象为首发症状,并没有明显的皮肤硬化,但在此过程中,患者的微血管和内脏器官都在缓慢的进展,如果没有早期诊断和干预,重要脏器就会发生不可逆的损伤。皮肤的僵硬程度是诊断硬皮病的关键所在,但目前皮肤硬度的评估缺乏客观标准,磁共振、B超等大型设备用于硬皮病的诊断均存在一定的局限性。应变传感是一种基于感受并测量物体受力变形所产生的应变的传感方式[34]。由于力的相互作用,给皮肤一个压力时,不同硬度的皮肤变形和反馈的力也不同,如健康皮肤比病变皮肤更容易变形。由此,复旦大学Liu等[35]研发了一种低成本、便携、可拉伸、易贴合的皮肤硬度检测传感器,为硬皮病的诊断开辟了新的途径。医生将传感器安装在患者皮肤上,在外力作用下随被触摸的材料一起变形,能发现患者皮肤某些部位的明显硬化,用于定量评估皮肤的硬度和弹性。团队比较和评估了健康人和系统性硬皮病患者的皮肤硬度,结果表明,传感器输出较大的系统性硬皮病患者皮肤出现了明显硬化,与现有商用硬度计的检测结果一致。皮肤硬度检测传感器为硬皮病患者提供了诊断的客观指标,也可以作为治疗过程中内脏纤维化改善情况的评估方式,便于后续调整治疗及长期随访。

2.2.2红斑鳞屑性皮肤病 银屑病是一种常见的红斑鳞屑性皮肤病,附有银白色鳞屑的红色丘疹和斑块是其典型特征,肥厚的斑块使得皮损处皮肤弹性和水润度降低,因此比附近的皮肤更为僵硬,Song等[36]利用微型电磁系统,结合振动致动器与柔性应力感应器,设计出一套简单而微型的机电感应器件,能够实时、精确、快速地对深层组织的僵硬程度进行评估,可测量至皮肤下8 mm的深度,其硬连线传感器的厚度为2.5 mm,接触面积2 cm2,在有毛发或无毛发的皮肤上均能良好运作,该传感器设备除了可以准确定位银屑病外,还可以识别皮肤肿瘤及表面伤口的恢复情况。

2.2.3皮肤恶性肿瘤 黑素瘤多见于背部及小腿,呈棕褐色或黑褐色,直径约1.5～2.5 cm,其转移快,病死率高。麦克马斯特大学团队开发出一款黑素瘤早期检测装置sKan,是一种精确而价格低廉的温度传感器,可以帮助有高危病变或患有黑素瘤的患者自行检测病情。温度是人体和外界环境交互的重要信息,精确的皮肤温度可以提供有关认知状态、心血管健康、恶性肿瘤和许多其他重要的生理方面的信息,温度传感即通过感受温度并转换成电信号输出所需的传感方式。肿瘤细胞的代谢率高于正常细胞,因此释放出更多的热量,在施加热冲击之后,肿瘤组织会比非肿瘤组织更快重新获得热量,而肿瘤细胞生长或者不断分裂时,这一区域的血流就会变快,血流量的增加也使得皮肤温度增加。因此,在使用sKan前先将疑似病变区域用冰袋冷却,然后将热敏电阻温度传感器贴在皮肤上,随着皮肤温度升高,如果黑素瘤细胞存在,它会比周围的皮肤温度升高得更快,然后记录观察部位在冷却后恢复到常温所需的时间,通过综合分析结果来判断是否存在黑素瘤[37]。

2.2.4皮肤溃疡 糖尿病足溃疡由于其愈合缓慢、复发率高、有截肢甚至死亡的潜在风险,给患者和医疗系统带来了沉重的负担,治疗方法以清理溃疡面、减轻溃疡压力为主,但由于患者的足部感觉能力减弱,通常有效性较低。Heck等[38]研发了一种柔软灵活的无线压力传感器集成智能绷带系统,用于连续监测足部压力,并提醒用户在超过压力的情况下进行处理。该压力传感器有快速响应和防水性能,可以通过蓝牙将数据无线传输到智能手机上,显示和监测所测量的压力,并可选择预设的压力阈值,当超过阈值时,将会立即进行通知。压力性损伤是由于骨性突起受到长时间的压力而导致皮肤或皮下组织的局限性损伤,会随着皮肤温度和水化水平的升高而加重。这些压力性损伤通常发生在长期卧床或使用轮椅的患者。Cho等[39]引入了免电池、无线、多模态传感器和可移动系统,用于连续测量皮肤表面的压力、温度和水合作用。该可移动系统能够在整个身体覆盖范围内收集数据,并与安装在轮椅使用者皮肤垫接口上的多个无线设备进行数据通信。该装置的实验评估和数值模拟以及对轮椅患者的临床试验,证明了该传感器系统的可行性和稳定性。Kim等[40]开发了一种用于监测褥疮风险的无线多功能织物传感器,主要应用于有褥疮风险患者的监测,使患者和护理人员能够及时收到早期褥疮溃疡预警。其中大部分传感器和互连线都是在织物上制造的,以便在溃疡区域释放气体和水分时依然保持充分的透气性,避免溃疡恶化。该多功能织物传感器克服了无线、连续、柔软、无创和一次性使用等问题,成功测量了施加在皮肤和组织上的温度、压力以及阻抗的关键变化,有望快速检测褥疮施压状况下的皮肤和组织异常情况。

3 传感器技术在皮肤病诊断与监测领域的发展趋势

传感器技术与皮肤医学领域的紧密结合,为新兴的预防和个性化医疗服务的发展带来了更多机遇,促使医疗模式逐渐向智能化、网络化和复合化等方向转变。但总体而言,传感器在皮肤病诊断与监测领域的应用仍然处于起步阶段,还面临着诸多挑战。首先,现有的传感器以单功能为主,但皮肤病具有多特征性,很难从单一特点去评估皮肤病的严重程度和改善情况。同时,皮肤病共病的监测和解决也是难点,如银屑病患者可能同时患有心血管系统、消化系统疾病或代谢紊乱等,皮肤病与共病之间相互影响,加重病情。其次,电力是电子设备最重要的问题之一,虽然柔性储能器件取得了很大进展,但需要频繁充电或更换,如何研发出低功耗甚至自供电的多功能传感器是需要攻克的技术难题[41]。此外,从生理舒适性角度而言,应用于皮肤表面的器件需要提供一个能够不影响皮肤透气透湿的微环境,但由于材料限制,目前的传感器设备通常透水透气性欠佳,长期穿戴可能会影响人体皮肤与外界环境的交互,汗液的聚集会对皮肤造成压力,引起不适感,甚至会进一步产生过敏、皮炎、代谢紊乱等问题。另外,传感器在获取数据的精准性和对复杂疾病的科学识别上,仍存在较大的难度,而传感器作为能够实时监测人体健康数据的装置,其监测获取的数据是用户的隐秘信息,但由于当前行业缺乏统一安全标准,加上用户在数据安全意识上的缺失,使得用户数据安全难以得到有效保障,这也是亟待解决的问题[42]。

综上所述,传感器技术还需要朝向多功能化发展,使患者在购买一种设备的情况下可以监测多种疾病情况,制定人性化的健康管理方案,同时需要大力开发对空气和水分具有良好通透性和抗菌自洁能力的新材料。从长远来看,医院、数据、设备三者的共存与互联,才能完全体现出大数据与传感器技术相结合的优势。传感器能灵敏、实时地监测健康数据,但这些数据需要对接到医疗信息系统中进行深层解读,进而得到更加有效、专业的分析。因此,传感器技术还需要进一步解决数据采集、处理、传送和计算机分析等问题。在未来,研发自供电、多功能、全柔性化、微型化、集成化和智能化的传感器是必然的发展趋势。