氯氮平治疗中断后再次恢复治疗的影响因素研究

孙义臣，曹江，钟蓉

氯氮平在改善精神分裂症症状方面明显优于其他抗精神病药物，而且还能明显降低患者住院率、自残自杀率及病死率等[1]。但氯氮平治疗中断在临床中是一种常见现象，占20%～60%[2-3]。John 等[4]报道氯氮平治疗中断率高达69.60%，而且大部分发生在治疗早期，对药物疗效造成了极大影响。导致氯氮平治疗中断的原因主要为患者不依从以及药物带来的不良反应等。目前尚无确切证据表明精神分裂症氯氮平治疗中断后，改用其他抗精神病药物替代的有效性；因此在多数情况下，停药后重新开始氯氮平治疗可能是最安全、最有效的治疗手段[5]。本研究围绕首次采用氯氮平治疗中断后，再次恢复治疗情况及影响因素展开分析，以供临床借鉴，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2018 年1 月至2022 年12 月丽水市第二人民医院收治的氯氮平治疗中断的308 例精神分裂症患者，纳入标准：（1）首次采用氯氮平治疗；（2）年龄≥18 岁；（3）性别、年龄、文化程度等数据完整。排除标准：（1）因死亡而中断氯氮平治疗者；（2）中断氯氮平治疗后因死亡、失访等原因无法对后续重新治疗进行追踪者；（3）合并恶性肿瘤等严重疾病；（4）治疗期间不遵循医嘱突然增加或减少用药剂量者。

1.2 方法 收集患者年龄、性别、文化程度、体质量指数、合并症、吸烟情况、精神病家族史、精神分裂症病程、抗精神病药物过敏史、治疗中断前处方中的氯氮平剂量、治疗中断前氯氮平服用时间、白细胞计数以及中性粒细胞计数等；记录氯氮平治疗中断原因，包含治疗不依从、不良反应[包含血液系统反应（白细胞计数＜2.0×109/L、中性粒细胞计数＜1.0×109/L）、中枢神经系统反应、自主神经系统反应、不明原因呼吸困难、呼吸急促等]、疗效不足、原因不明（指的是病历数据中未记录治疗中断原因）；收集与分析入选患者在首次使用氯氮平治疗中断后再次恢复治疗情况（再次遵医嘱服用氯氮平且持续治疗时间≥4 周判定为恢复）[6]。

1.3 统计方法 采用SPSS 26.0统计软件进行处理，计数资料采用例（%）表示，计量资料采用均数±标准差或M（P25，P75）表示，患者首次使用氯氮平治疗中断后重新开始治疗情况采用Kaplan-Meier 法分析；采用单因素Cox 回归和多因素Cox 回归分析氯氮平治疗中断后再次恢复治疗的影响因素。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 308 例患者中男210 例，女98 例；年龄30 ～70 岁，平均（43.7±12.0）岁；文化程度：初中及以下78 例，高中或中专93 例，大专及以上137例；体质量指数19.21 ～24.17 kg/m2，平均（22.69±3.88）kg/m2；糖尿病22 例，高血压36 例，心脏病14例，吸烟51 例；有精神病家族史62 例；精神分裂症病程3 ～30 年，中位数6.0 年；有抗精神病药物过敏史26 例。

2.2 氯氮平治疗中断后再次恢复治疗情况 截至2023 年5 月，中位随访时间12 个月（5 ～45 个月），恢复氯氮平治疗138 例，占44.81%（138/308）。其中，中断后1个月内恢复氯氮平治疗71例，占51.45%（71/138）；中断后12 个月内恢复氯氮平治疗113 例，占81.88%（113/138）；再次恢复治疗情况见图1。此外，恢复氯氮平治疗的138 例患者中，有62 例（占44.93%）至随访截止时一直服用氯氮平治疗。

图1 氯氮平治疗中断后再次恢复治疗的Kaplan-Meier 曲线

2.3 氯氮平治疗中断后再次恢复治疗的单因素分析氯氮平治疗中断后再次恢复治疗的影响因素包含年龄、有抗精神病药物过敏史、近1个月氯氮平剂量、治疗中断前氯氮平服用时间及中断氯氮平治疗原因为不良反应（均P ＜0.05），见表1。

2.4 氯氮平治疗中断后再次恢复治疗的多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归模型，结果提示：氯氮平治疗中断后再次恢复治疗的独立影响因素为年龄≥50 岁、近1 个月氯氮平剂量≥215 mg/d、治疗中断前氯氮平服用时间≥10 个月以及氯氮平治疗中断原因为不良反应（均P ＜0.05），见表2。

表2 多因素Cox 回归分析

3 讨论

John等[7]研究发现，氯氮平治疗中断后再次恢复治疗率为45.20%。本研究308 例氯氮平治疗中断的精神分裂症患者中，恢复氯氮平治疗者占44.81%。另外，本研究恢复氯氮平治疗患者中，中断后1 个月内恢复治疗者占51.45%；中断后12 个月内恢复治疗者占81.88%。这说明一半的患者在氯氮平治疗中断后1 个月内再次恢复治疗，但随访截止时仍未恢复氯氮平治疗者占比较高。

国外研究表明，氯氮平治疗中断后年龄越大者越不容易再次恢复治疗[8]。本研究结果发现，年龄≥50 岁者再次恢复治疗的可能性降低（HR= 2.765，95%CI 2.561 ～2.983）。这可能与患者身体组织和生理功能逐渐退化有关，而且年龄越大越容易合并各种慢性疾病，影响用药安全。有研究报道相对于青年患者，中老年患者更容易因为中性粒细胞减少或粒细胞缺乏症而导致氯氮平治疗中断[9]。因此年龄越大的患者氯氮平治疗中断后用药情况更加复杂，进而影响氯氮平的再次恢复用药。

氯氮平用药剂量充足是保证疗效的前提，氯氮平常用治疗剂量为200 ～400 mg/d[10]。从长期来看，在氯氮平用药说明书推荐的剂量范围内接受更高剂量治疗，可能更容易体验到最佳剂量下的治疗反应，对氯氮平治疗中断后重新恢复治疗有积极影响[7]。本研究结果发现，近1 个月氯氮平剂量≥215 mg/d者再次恢复治疗的可能性增高（HR=0.356，95%CI 0.193 ～0.653）。

精神分裂症应尽早使用氯氮平治疗是目前的共识，但在临床实践中氯氮平开始治疗时间往往会因各种原因被推迟[4]。本研究多因素分析发现，治疗中断前氯氮平服用时间≥10 个月者再次恢复治疗的可能性增高（HR=0.361，95%CI 0.237 ～0.548）。原因可能为能够长期维持服用氯氮平的患者，通常已切身体验到氯氮平对自身疾病的治疗效果，因此更加乐意在治疗中断后重新考虑使用氯氮平。

中断氯氮平治疗的原因多为患者不依从或依从性低，而药物不良反应也是值得关注的原因[11-12]。本研究结果发现，中断氯氮平治疗原因为不良反应者再次恢复治疗的可能性比不依从者降低（HR=2.368，95%CI 1.973 ～2.839）。分析原因可能在于患者依从性可通过用药健康教育等手段增强，促使其再次坚持使用氯氮平治疗；但若中断治疗原因为不良反应，医生及患者可能更不愿意重新考虑使用氯氮平治疗，特别是停药原因为白细胞计数＜2.0×109/L或中性粒细胞计数＜1.0×109/L时，通常禁止重新用药，进而导致出现用药不良反应中断治疗后再次恢复治疗的可能性降低。

综上所述，氯氮平治疗中断后，年龄≥50 岁、氯氮平治疗中断原因为不良反应者再次恢复治疗的可能性低，近1 个月氯氮平剂量≥215 mg/d、治疗中断前氯氮平服用时间≥10 个月再次恢复治疗的可能性更高，临床中应予以关注。

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