基于临床常用指标的Nomogram 模型对脓毒症患者短期预后的预测价值

戎建宁，高国生，荀凯，薛灏

脓毒症可由任何部位的感染引起，其特征是危及生命的器官功能障碍，多认为由宿主反应失调引起[1]。脓毒症是重症监护室（ICU）患者的主要死亡原因，占短期死亡率的30%～50%[2]。多种生理和病理生理过程的复杂相互作用导致器官功能障碍，是脓毒症的中心特征，同时这将导致患者多种临床指标的改变。本研究基于重症监护医学信息数据库（MIMIC）-Ⅲ的成年脓毒症患者临床及实验室资料，旨在构建基于多种临床指标的诺模图（Nomogram）模型来预测脓毒症患者短期死亡风险，以期更精确的帮助临床医生评估患者病情严重程度和短期预后，为个体化治疗措施的制定提供循证医学依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究为回顾性研究，所有资料均来自公开重症监护医学信息数据库（MIMIC-III），该数据集由2001-2012 年美国贝斯以色列女执事医疗中心重症监护室的近60 000 例患者的健康相关数据组成[3]。纳入标准：符合欧洲重症医学会（ESICM）于2016 年2 月发布的脓毒症3.0 定义和诊断标准[4]。排除标准：年龄在18 岁以下；24 h内没有基本的实验室检查结果和必要严重程度评分；未在入院后24 h内检测转铁蛋白、肌钙蛋白、血气分析、肝肾功能、血常规、血乳酸。

1.2 方法 由已获得提取资料的研究人员（证书编号：42868091）进行提取。根据国际疾病分类（ICD）第九次修订版代码对数据库进行相关资料的检索和收集，最终入选首次在重症监护室住院的脓毒症患者1 122 例。ICU 入院后28 d 的全因死亡作为本研究的主要终点。内容包括患者性别、年龄、身高、体质量、机械通气情况、并发症、住院24 h 内的实验室数据、序贯器官衰竭评分系统（SOFA）评分和28 d生存情况。实验室数据包括阴离子间隙、白蛋白、部分凝血活酶时间、国际标准化比率、凝血酶原时间、胆红素、葡萄糖、钾离子、钠离子、氯离子、白细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、血尿素氮和肌酐、转铁蛋白、肌钙蛋白I 及乳酸。

1.3 统计方法 使用R 软件（版本4.3.0）进行数据分析。计量数据使用Shapiro-Wilk 法检验，均为非正态分布，故以中位数（四分位数间距）表示，两组比较使用秩和检验；计数资料采用例数（率）表示，两组比较使用检验。使用最小绝对值收敛和选择算子（LASSO）回归筛选影响患者预后的指标，进一步使用Cox 比例风险回归模型（简称Cox 回归模型）确立与预后相关的独立影响变量，构建Nomogram 模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）。绘制校准曲线验证模型的校准度，同时绘制临床决策曲线（DCA）评价模型的临床效用。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征 纳入脓毒症患者1 122 例，其中28d内死亡184 例（16.40%）（死亡组），存活938 例（83.60%）（生存组）。死亡组年龄、阴离子间隙、乳酸、胆红素、肌酐、尿素氮、钾和钠离子、白细胞计数、凝血指标、心率、呼吸频率、SOFA 评分、机械通气率均高于生存组（均P ＜0.05），而白蛋白、红细胞压积、血红蛋白、血小板计数、转铁蛋白、血压和体温均低于生存组（均P ＜0.05），见表1。

2.2 影响脓毒症患者预后的因素 将单因素分析中P＜0.05 的24 个指标作为自变量，以脓毒症患者预后和生存时间作为因变量，进行LASSO 回归分析。随着惩罚系数的变化，模型初始纳入的指标的系数被压缩，最后部分指标系数被压缩为0（被剔除），从而避免了模型过度拟合，达到最佳影响因素选择的效果。为寻找最佳惩罚系数，使模型性能优良且影响因素最少，经过交叉验证，绘制偏似然偏差随参数Log的变化图，最优解为距离最小均方误差一个标准差（右侧纵向虚线）时对应的。根据此值筛选出13 个预测变量为转铁蛋白、年龄、白蛋白、胆红素、乳酸、钾离子、心率、收缩压、舒张压、呼吸频率、体温、SOFA 评分和机械通气。

2.3 脓毒症患者预后Nomogram 模型构建 将上述13 个指标进一步行Cox回归分析，最终发现9 个指标（年龄、胆红素、钾离子、转铁蛋白、心率、体温、舒张压、机械通气和SOFA 评分）为脓毒症患者预后的独立影响因子，见表2；将这9 个指标用于构建预测脓毒症患者短期预后的Nomogram 模型。Nomogram 模型根据每项指标建立评分标准，进行各自评分后累计总评分（0 ～350 分），并以此估计患者的死亡风险，见图1。

表2 脓毒症患者28 d 死亡风险的多因素Cox 回归分析结果

2.4 Nomogram模型和各单指标预测脓毒症患者28d死亡风险的ROC 曲线 Nomogram 模型的AUC 为0.785（95% CI：0.746 ～0.823），显著高于SOFA 评分（0.703（95%CI：0.660 ～0.745））以及其他各单指标（均P ＜0.05），见表3。

表3 Nomogram 模型和各单指标预测脓毒症患者预后的ROC 曲线分析

2.5 Nomogram模型的校准度分析 通过绘制Nomogram 模型的校准曲线，发现校准图中标准曲线（红色）与预测曲线（灰色）贴合良好，说明诺模图模型的校准度良好，见图2。

图2 Nomogram 模型预测脓毒症患者预后的校准曲线

2.6 Nomogram 模型的临床应用分析 DCA 决策曲线显示，在任何阈值概率下（0 ～100%），诺模图模型的净收益率均高于SOFA 评分，见图3。

图3 Nomogram 模型预测脓毒症患者预后的DCA 决策曲线

3 讨论

脓毒症患者的早期预后评估对治疗方案的选择具有重大的现实意义，目前SOFA、简明急性生理功能评分系统II、急性生理学和慢性健康状况评分II等是临床常用的脓毒症相关评分系统，其中SOFA评分是Sepsis3.0 诊断标准的重要组成部分。但这些评分系统存在不同程度的不足，鉴于此如何对现有评分进行改进一直是临床研究的热点之一。本研究通过分析多种潜在的混杂影响因素发现多种临床常用指标与脓毒症住院患者短期预后独立相关。本研究结果显示转铁蛋白、胆红素、钾离子、年龄、心率、体温、舒张压、机械通气和SOFA 评分联合构建的Nomogram 模型具有较好的预测价值，且显著优于各单指标。

本研究发现脓毒症患者由于严重的器官损害以及炎症的存在，最终导致血清转铁蛋白显著降低，且其与死亡率呈明显负相关。此前的一项研究也发现患者入住ICU时高铁蛋白和血清铁水平及低转铁蛋白水平与低生存率有关[5]。实际上，铁代谢参数可能是ICU 患者结局的预测指标[6-9]。铁稳态的改变被认为是身体对入侵微生物的防御策略，但同时可能会对细胞的代谢过程产生负面影响[10-11]。故临床上监测脓毒症患者铁稳态的改变具有十分重要的价值。

胆红素通常被认为是需要排泄的脂溶性废物。然而新的证据表明高浓度的胆红素可以诱导炎症、细胞凋亡和氧化应激[12]。吴梦晗等[13]发现脓毒症患者血清胆红素水平在疾病早期明显升高，随后呈下降趋势，与病情严重程度呈正相关，本研究结论与之在一定程度上是吻合的。脓毒症患者常合并急性肾脏损伤，并伴随肾衰竭、呼吸循环系统衰竭和弥散性血管内凝血等，这些将可能导致电解质紊乱的发生。种萌等[14]发现急诊ICU脓毒症患者入院初始血钾水平＞5.5 mmol/L，病情发展较严重，预后也较差，本研究观点与之一致。

同时，本研究发现多种生理学指标，如年龄、心率、体温、舒张压都是脓毒症患者预后的重要影响因素。心动过速是脓毒症的特征表现之一；心率加快不仅减少了心室充盈，而且增加了心肌耗氧量[15]。Saxena 等[16]进行的多中心、大样本研究证实脓毒症患者中具有最低死亡风险的群体是进入ICU 的最初24h 内峰值温度在38 ～39.4℃（较高体温）的患者。舒张压作为反映血管张力及左心室灌注压力的可靠指标，其水平的降低与病情严重程度及预后息息相关[17]。

机械通气是临床上危重呼吸系统疾病的常用治疗措施[18]，该治疗措施的实施反映了脓毒症患者病情危重。SOFA 评分在脓毒症患者疾病严重程度评估中占据极为重要的地位，同时也是脓毒症患者预后的重要评价指标[19]，评分越高预示着患者的预后不良。

综上所述，多种临床指标水平的改变与脓毒症短期死亡率密切有关，基于多指标构建的Nomogram模型可为脓毒症患者短期生存的预测提供帮助，并对其个体化的预防和治疗方案的制定具有较好的指导意义。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 戎建宁、高国生：研究设计，文章撰写及修改；荀凯：数据整理，经费支持；薛灏：统计分析