血清PDGF-D、GDF-15 和D-D 水平与出血性脑卒中患者脑血肿进展的关系

黄涛 雷蕾 彭芳 陈琳 黄霞 夏勋 范进★

出血性脑卒中是多发于老年人的脑出血类型，与老年人致残致死均密切相关［1］。临床最近研究显示，出血性脑卒中患者有血肿扩大风险时可能加重出血情况，导致病情进展，并且可加重血肿扩大，形成恶性循环，同时血肿会对机体神经功能造成损伤，加重病情［2］。约有1/3 的出血性脑卒中患者会在出血性脑卒中24 h 甚至6 h 内出现脑血肿体积扩大，增加患者死亡风险［3］。及时诊断出血性脑卒中患者有无脑血肿扩大有利于临床采取早期干预，降低患者死亡率，改善预后。血小板源性生长因子-D（platelet-derived growth factor-D，PDGF-D）对机体血管的生长有促进作用，也可改善机体损伤和炎症［4］。生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一种前体蛋白，存在形式为二聚体，能够参与机体抗炎过程，并且促进细胞凋亡、保护心脑血管，发挥抗肿瘤作用［5］。D-二聚体（D-dimer，D-D）可作用于纤溶系统，促进纤溶功能，D-D 高水平时提示机体处于高凝低溶状态，该状态可导致患者动脉粥样硬化风险提升，进而导致脑卒中［6］。本研究通过观察血清PDGF-D、GDF-15、D-D 水平在出血性脑卒中患者中的表达水平，探究上述三种指标与脑血肿扩大的关系，取得一定结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经伦理委员会通过，所有参与研究患者家属均知情且签署知情同意书。选取2018 年12 月至2023 年5 月西部战区总医院205 例出血性脑卒中患者，根据脑血肿有无扩大情况将其分为扩大组（n=84）和未扩大组（n=121）。脑血肿扩大标准［7］：脑部CT 检查血肿体积较前次扩大1/3。纳入标准：①符合出血性脑卒中诊断标准［8］，经过脑CT 确诊者；②首次发病且脑CT 复查前未经过手术治疗者；③临床资料完整。排除标准：①具有脑出血史者；②合并严重内外科疾病、严重感染、血液病者；③合并其他脑部损伤和疾病者；④依从性较差者。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 一般资料比较［n（%），（）］Table 1 Comparison of general data［n（%），（）］

表1 一般资料比较［n（%），（）］Table 1 Comparison of general data［n（%），（）］

1.2 检测方法

患者均为发病3 h 内入院行脑部CT，均可进行保守治疗，复查时间为病情变化时，或患者发病1 d 后病情稳定时。入院时收集患者一般资料和格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Score，GCS）。患者入院第2 d 清晨空腹时抽取静脉血，3 000 r/min、离心半径10 cm 离心15 min 后留取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清PDGF-D、GDF-15、D-D 水平。PDGF-D 试剂盒购自上海森雄科技事业有限公司，GDF-15 试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗公司，D-D 试剂盒购自上海时代生物科技有限公司。

1.3 GCS 评估标准［9］

通过对睁眼、语言和肢体三个项目的评估确定患者昏迷情况，每项得分1～5 分，满分15 分，3～8分、9～12 分、13～14 分、满分分别为昏迷（重度意识障碍）、浅昏迷（中度意识障碍）、似睡非睡（轻度意识障碍）、清醒。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（）表示，行t检验；绘制受试者工作特征曲线（ROC）曲线评估PDGF-D、GDF-15、D-D 诊断脑血肿扩大的效能。采用Pearson相关性分析PDGF-D、GDF-15、D-D 与GCS 评分之间的相关性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组BMI、高血压史、冠心病史、糖尿病史比较差异无统计学意义（P＞0.05），扩大组GCS 评分、收缩压、舒张压高于未扩大组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组基线资料比较［（），n（%）］Table 2 Comparison of baseline data between the two groups［（），n（%）］

表2 两组基线资料比较［（），n（%）］Table 2 Comparison of baseline data between the two groups［（），n（%）］

2.2 两组血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标比较

扩大组血清PDGF-D、GDF-15、D-D 水平均高于未扩大组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标比较（）Table 3 Comparison of serum PDGF-D，GDF-15 and D-D between the two groups（）

表3 两组血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标比较（）Table 3 Comparison of serum PDGF-D，GDF-15 and D-D between the two groups（）

2.3 血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标诊断出血性脑卒中脑血肿扩大的ROC 曲线分析

绘制ROC 曲线，PDGF-D、GDF-15、D-D 和三指标联合检测出血性脑卒中脑血肿扩大的AUC分别为0.824、0.785、0.790、0.938，见表4、图1。

表4 血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标诊断出血性脑卒中脑血肿扩大的ROC 曲线分析Table 4 ROC curve analysis of serum PDGF-D，GDF-15 and D-D in the diagnosis of hematoma enlargement in hemor-rhagic stroke

2.4 出血性脑卒中脑血肿扩大患者血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标与GCS 评分的相关性

血清PDGF-D、GDF-15、D-D水平与GCS评分均具有负弱相关性（r=-0.401、-0.367、-0.397，P＜0.05）。

3 讨论

脑卒中是致残致死风险最高的疾病，其中接近半数为出血性脑卒中，主要症状为脑组织出血性损伤［10］。脑血肿扩大是脑出血患者颅内血肿在疾病早期由于出血而不断扩大的情况，脑血肿扩大会增加患者死亡率，影响患者预后。寻找客观评价指标对于脑血肿情况的识别具有重要意义。

PDGF 可通过调节信号转导作用于机体神经系统，通过促进多种细胞增殖分裂参与细胞分化，与机体多种生理改变均密切相关［11］。相关研究显示，PDGF-D 与脑出血的发生和疾病进展有一定联系［12］。GDF-15 在正常机体中主要表达于胎盘，在前列腺、肾脏和胰腺中表达水平稍低，几乎不存在于机体其他地方，具有组织特异性［13］。作为分泌蛋白，GDF-15 对脏器生长分化具有一定作用，同时其可抑制炎性介质激活，以此缓解机体炎症。有研究显示，脑卒中小鼠在24 h 内出现GDF-15 水平明显升高状态，认为GDF-15 参与了脑卒中的发生［14］。GDF-15 在机体中的含量不受血细胞的影响，其血浆和血清水平较为稳定，检测准确且方便。纤维蛋白被机体降解后便可产生D-D，因此D-D 水平可反映纤溶系统功能状态，并预测患者凝血功能［15］。

本研究中，脑血肿扩大组血清PDGF-D、GDF-15、D-D 水平较脑血肿未扩大组更高。究其原因，出血性脑卒中会升高颅内压，加之缺血缺氧，更易出现脑水肿，PDGF-D 由增生的星形胶质细胞分泌，能穿过血脑屏障，渗入外周血中，最终导致患者血清PDGF-D 水平上升。另一方面，脑水肿会激活血小板、损伤内皮细胞，加重机体炎症，而PDGF-D可与自身的受体结合，共同发挥作用加重出血性脑卒中的炎症损伤程度，破坏血氧供给平衡，导致脑血肿扩大。机体在脑出血后处于应激状态，合成、分泌炎症因子，故具有减轻炎症反应作用的GDF-15 显著升高。此外，脑卒中会促进机体凝血和纤溶功能，导致血脑屏障破坏，故机体脑组织特异性分泌物水平升高并进入血液循环，对纤溶系统产生影响，导致D-D 水平上升。进一步ROC 曲线显示，血清PDGF-D、GDF-15、D-D 及以上指标联合检测对脑血肿扩大均具有良好诊断效能，其中联合检测诊断脑血肿扩大的效能最好，提示联合检测可协助临床判断出血性脑卒中患者是否具有脑血肿扩大。韩非等［16］研究证实，PDGF-D 是影响老年出血性卒中患者血肿扩大的危险因素，本研究结果与之相似。

进一步相关性分析显示，血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标与GCS 评分均呈负相关性，提示血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标与出血性脑卒中患者疾病严重程度有关，可作为其血清相关因子辅助临床判断患者昏迷情况，结果进一步证实了血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标在出血性脑卒中患者的作用。

综上所述，出血性脑卒中且脑血肿扩大患者血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标均明显高于脑血肿未扩大患者，以上指标联合检测可有效诊断出血性脑卒中患者是否出现脑血肿扩大。另外，在出血性脑卒中且脑血肿扩大患者中，血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标与GCS 评分具有相关性，临床可将血清PDGF-D、GDF-15、D-D 指标作为出血性脑卒中患者脑血肿情况的初步筛查手段，以便于筛查高危患者，给予相关预防措施，改善患者预后。