血清CA199、HMGB1和PCT检测对胆总管结石继发急性胆管炎的预测价值探讨

孙建贺,赵 鑫

(天津市宝坻区人民医院 肝胆外科,天津301800)

胆总管结石(CBDS)是肝胆外科常见的良性梗阻疾病,可引起胆道梗阻、胆管压力增加、胆道内皮细胞损伤,一旦出现细菌定植感染,则极易诱发急性胆管炎(AC)[1]。AC从轻度至重度临床表现和预后具有较大差异,轻度AC采取抗菌药物保守治疗往往可获益,但重度AC单纯采取抗菌药物治疗难以控制病情,需采取胆道引流,且其胆管内因脓液聚集,细菌负荷大,细菌和内毒素可经胆道系统进入血液循环,诱发全身炎症反应、脓毒血症,病死率达13.80%,而一旦治疗不当其病死率可上升至88%～100%[2-3]。因此AC的预后在很大程度上取决于对其病情判断的及时性。目前,AC的诊断仍以Charcot三联征为主,虽然特异度较高,但灵敏度仅约26%[4]。糖类抗原199(CA199)是一种单唾液酸苷,发生AC时在过高的胆道压力和炎症刺激下由胆管细胞表皮释放[5]。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种非组蛋白,可主动或被动的释放至胞外并介导炎症反应,是脓毒症的重要炎症介质,可促进AC发生发展[6]。降钙素原(PCT)是一种新型的细菌感染生物标志物,可反映AC病情[7]。本研究探讨血清CA199、HMGB1和PCT联合检测对CBDS继发AC的预测价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020年6月至2022年6月天津市宝坻区人民医院收治的单纯性CBDS患者153例作为非AC组,43例CBDS继发AC患者作为AC组,另AC组根据AC严重程度分为轻度组(n=12)、中度组(n=24)和重度组(n=7)。所有患者及家属均签署知情同意书,本研究获得医院伦理委员会批准。

纳入标准:(1)CBDS的诊断标准:术前经B超、CT或磁共振胰胆管造影(MRCP)检查提示CBDS,且术中明确诊断,合并梗阻性黄疸,无发热、腹痛等AC表现;(2)AC的诊断符合《急性胆道感染东京指南2018》[4]标准,出现Charcot三联征,即寒战发热、腹痛和黄疸;(3)AC严重程度判定标准:轻度:体温≥39℃,白细胞计数(WBC)(4～10)×109/L,总胆红素(TBIL)<85.5 mmol/L。中度:符合下述2项及以上即可判定。①体温≥39℃;②WBC<4×109/L或>10×109/L;③年龄≥75岁;④TBIL≥85.5 mmol/L。重度:符合下述任意1项器官功能障碍即可判断。①造血功能障碍:血小板<100×109/L;②呼吸衰竭:氧合指数<300 mm Hg;③肝功能衰竭:凝血酶原时间(PT)>1.5 s;④循环障碍:血压需>5 mg/kg的多巴胺或肾上腺素维持;⑤肾功能衰竭:少尿,肌酐>2.0 ml/s;⑥神经系统障碍:出现任何形式的意识障碍。

排除标准:(1)非CBDS引起的AC;(2)急性化脓性胆囊炎或急性重症胆管炎;(3)合并肝内胆管结石;(4)合并恶性肿瘤、重要脏器功能异常、急慢性感染;(5)有精神或神经系统疾病者。

1.2 血清CA199、HMGB1和PCT水平检测

各组研究对象入院时均抽取晨起空腹肘静脉血5 mL,静置1 h,以离心半径13.50 cm,以3 000 r/min离心10 min,取上层清夜于-80℃冻存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清CA199、HMGB1和PCT水平,试剂盒购自北京健安生物科技有限公司,测定操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 AC组与非AC组一般资料比较

AC组与非AC组性别、年龄、胆总管直径、胆总管结石数量、结石大小、结石性状、合并高血压、合并糖尿病、合并高脂血症、肝功能指标和血常规等比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 AC组与非AC组一般资料比较

2.2 AC组与非AC组血清CA199、HMGB1和PCT水平比较

AC组血清CA199、HMGB1和PCT水平均高于非AC组(P<0.05),见表2。

表2 AC组与非AC组血清CA199、HMGB1和PCT水平比较

2.3 不同AC严重程度患者血清CA199、HMGB1和PCT水平比较

血清CA199、HMGB1和PCT水平随着AC严重程度的加剧而升高(P<0.05),见表3。

表3 不同AC严重程度患者血清CA199、HMGB1和PCT水平比较

2.4 血清CA199、HMGB1和PCT水平对AC的预测价值

ROC曲线结果显示,以83.45 kU/L为截断值,CA199预测AC的灵敏度为93.02%,特异度为70.59%,ROC曲线下面积为0.818(95% CI:0.753～0.883);以11.76 μg/L为截断值,HMGB1预测AC的灵敏度为90.70%,特异度为77.78%,ROC曲线下面积为0.842(95% CI:0.778～0.907);以1.89 ng/mL为截断值,PCT预测AC的灵敏度为83.72%,特异度为78.43%,ROC曲线下面积为0.811(95% CI:0.736～0.885),预测效果良好,见表4、图1。

图1 血清CA199、HMGB1和PCT水平预测AC发生的ROC曲线分析

表4 血清CA199、HMGB1和PCT水平对AC的预测价值

3 讨论

AC是常见的胆道感染性疾病,其病因包括胆道梗阻导致胆道内压力升高、细菌感染两个必要条件,而CBDS是导致胆道梗阻的最常见原因,CBDS所致的AC发病急骤,病情凶险,总体病死率达10%～30%[8]。抗感染治疗与胆道引流是AC的主要治疗方式,且治疗与其诊断和分级密切相关,早期诊断与明确分级对于尽早开展最佳治疗方案,遏制AC病程进展和改善预后具有重大意义。目前,国内外指南均将AC分为轻、中、重症三级,但现有的分级标准相对复杂,不利于医生进行快速的分级判断[9-10]。

CA199是一种由胰腺和胆道细胞产生的单唾液酸苷,在血清中属于一种糖蛋白,主要用于胰腺癌的诊断,有研究发现,CA199可调控炎症区域的白细胞移行、黏附,以促进白细胞聚集反应的发生,因此其不但是肿瘤标志物,亦属于炎症标志物[11]。有研究显示,AC发生后过高的胆道压力、炎症刺激造成胆管细胞表皮释放大量的CA199,且CA199在AC患者血清中异常上调[12]。HMGB1可作为损伤相关分子模式诱发多种炎症反应,是致炎细胞因子网络中的一个关键环节,可在肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和脂多糖(LPS)等促炎因子的刺激下分泌,亦能刺激多种细胞合成并释放促炎细胞因子,造成炎症反应不断放大、加重[13]。有研究显示,HMGB1在AC患者血清中表达增加,尤其以细菌培养阳性和重症患者升高最明显,其表达水平与病情分级呈正相关,且胆道引流可明显降低血清HMGB1水平[14]。PCT是一种无激素活性的糖蛋白,细菌感染时可刺激全身产生炎症因子,并启动机体神经内分泌细胞、巨噬细胞、单核细胞等分泌大量的PCT,并在血清中持续高表达,且PCT水平与细菌感染程度呈正相关[15]。本研究结果显示,AC组血清CA199、HMGB1和PCT水平均高于非AC组,且血清CA199、HMGB1和PCT水平随着AC严重程度的加剧而升高(P<0.05),与既往文献[16-17]报道相吻合。提示CA199、HMGB1和PCT在CBDS继发AC患者血清中高表达,且随AC严重程度加剧而升高。

本研究ROC曲线分析发现,CA199预测AC的灵敏度为93.02%,特异度为70.59%,ROC曲线下面积为0.818(95% CI:0.753～0.883);HMGB1预测AC的灵敏度为90.70%,特异度为77.78%,ROC曲线下面积为0.842(95% CI:0.778～0.907);PCT预测AC的灵敏度为83.72%,特异度为78.43%,ROC曲线下面积为0.811(95% CI:0.736～0.885),结果显示,三者灵敏度均高于80%,表明三者对于CBDS是否继发AC均有一定的预测价值,但三者特异度均不足80%,推测为CBDS引起的炎症反应可干扰CA199、HMGB1和PCT的血清水平,故而对于继发AC患者严重程度评估仍需检测多个指标,以提高预测效能,同时,对于达到上述临界值的患者应早期积极干预,以避免延误病情。本研究的局限性在于未动态观察治疗过程中血清CA199、HMGB1和PCT的变化,亦未随访其与预后的相互关系。

综上所述,CBDS继发AC患者血清CA199、HMGB1和PCT高表达,且随AC严重程度加剧而升高,3项指标联合检测对AC具有较高的预测效能。

作者简介：孙建贺(1986-),男,主治医师,硕士研究生,研究方向:肝胆胰腺方向。