三种植骨材料局部植骨治疗骶髂关节结核的疗效比较

李硕 李领娣 张建志 高建国 张贺龙 何巍 李烨

骶髂关节结核是关节结核常见的发病部位，早期症状隐匿，确诊时大多已进展为Kim 分型Ⅲ型或Ⅳ型，软骨、关节结构等广泛受累，出现脓肿、死骨、关节间隙变窄、关节活动受限甚至完全丧失，严重威胁病人生命健康［1-2］。抗结核化疗是骶髂关节结核的基本治疗策略，大多数病人可获得临床缓解，但对出现关节并发症病人，辅以手术治疗，对减轻病灶结核杆菌负担、改善关节功能、促进病情良好转归具有重要意义［3］。由于骶髂关节结核伴有骨质破坏、缺失，如不能及时一期修复，势必会影响骨盆结构的稳定和性能，病灶残腔也会因结核杆菌留滞、增殖或纤维组织的长入成为复发的隐患，或导致骨质畸形愈合，而感染病灶内单纯植骨修复骨质破坏、缺失，亦因成活率低或易复发成为临床棘手问题［4-5］。目前局部植骨材料有自体髂骨、同种异体骨、Osteoset 人工骨，何种材料治疗骶髂关节结核效果更佳尚不明确。基于此本研究分析三种植骨材料局部植骨治疗骶髂关节结核的可行性与安全性，为骶髂关节结核的植骨治疗提供参考。

资料与方法

一、纳入与排除标准

纳入标准：①既往无腰骶部手术史；②病人知情同意；③参考《关节结核与耐药诊断专家共识》［6］确诊；④Kim分型Ⅲ型或Ⅳ型；⑤保守治疗3个月以上效果欠佳或症状持续加重；⑥骶髂关节结核已影响脊柱形态；⑦骨盆失稳。

排除标准：①肝肾衰竭；②活动性肺结核；③伴泌尿、颅脑等重要脏器结核感染或其他急性感染；④活性胸膜结核；⑤存在麻醉禁忌证；⑥严重出血倾向或伴出血疾病。

二、一般资料

回顾性选取2015 年2 月～2021 年1 月我院收治的65 例骶髂关节结核病人作为研究对象。其中27 例予以载有注射用利福平的医用硫酸钙颗粒（Osteoset 人工骨组）、21例采用同种异体骨（同种异体骨组）、17例予以自体髂骨（自体髂骨组），实施局部植骨融合术。三组年龄、身体质量指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）分级等基线资料差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。本研究获医院伦理委员会批准。

表1 三组基线资料比较

三、方法

应用乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平治疗2～4 周，待结核中毒症状消失、体温＜37.0 ℃、红细胞沉降率低于40 mm/h时进行手术。手术策略为一期清灶植骨融合。根据骶髂关节X线、CT检查和周围脓肿情况，经前方、后方或前后联合入路，破碎的间盘组织、硬化骨、死骨、椎间内全部病变充分清除，周围脓肿、坏死肉芽组织予以刮除，若脓肿位于骶前或椎旁脓肿较大，酌情给予置管冲洗。关节腔内用氯化钠注射液多次、大量冲洗。选择大小合适的三种植骨材料进行关节融合。自体髂骨组：自体骨取自病人髂骨；同种异体骨组：为上海亚朋生物技术有限公司产品；Osteoset 人工骨组：予以载有利福平（0.45 g/支，重庆华邦制药）的医用硫酸钙颗粒（美国Wright医疗），充分混合自带水、4.5 g注射用利福平、9.5 g Osteoset 人工骨粉剂后，自带模板成形后植入。术后病灶内常规放置引流管，引流时间3～7 天不等，术后继续给予四联药物20个月左右。以门诊方式进行随访，术后1周内行正骨盆X线检查，定期复查骨盆X 线片及骶髂关节CT，判断植骨融合情况；术后前3个月内加做髂窝及臀部彩超，一年内每月复查骨盆X线片，每2～3个月复查骶髂关节CT。

四、观察指标及评价标准

①比较三组手术时间、红细胞沉降率、术中出血量与腰骶角，其中红细胞沉降率以精准魏氏法红细胞沉降率检测仪检测；腰骶角于术后6 个月通过骶髂关节CT检测。②比较三组植骨愈合时间、融合分级，植骨愈合的标准：X线片显示植骨与周围骨骼有骨性连接，有骨痂形成；根据Bridwe 腰椎融合分级标准［7］分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级融合，分级越高融合越差。③比较三组腰骶部疼痛与下肢放射疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分［8］。④比较三组骨代谢［骨钙素、β-胶原特殊序列（β-CTx）、1型胶原氨基端延长肽（P1NP）］，放射免疫法测定以上各指标水平。⑤比较三组骨盆功能临床分级，Majeed评分系统［9］＞85分、70～84分、55～69分、＜55分分别为优、良、可、差。⑥比较三组并发症、复发率。

五、统计学方法

采用SPSS 24.0 软件（IBM 公司，美国），计数资料用百分率表示，采用χ2或Fisher确切概率法检验，融合分级以Ridit 检验；计量资料经正态性检验，均服从正态分布，以±s表示，多组间比较以单因素方差分析，两两比较以LSD-t检验，不同时间点、组间及交互作用下腰骶部疼痛与下肢放射痛VAS评分、骨代谢行重复测量方差分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、手术时间、术中出血量、红细胞沉降率、与腰骶角比较

三组术后红细胞沉降率均低于术前，腰骶角均高于术前（P＜0.05）；三组手术时间、术中出血量、红细胞沉降率、腰骶角比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 三组手术时间、术中出血量、红细胞沉降率与腰骶角比较（±s）

表2 三组手术时间、术中出血量、红细胞沉降率与腰骶角比较（±s）

注：与同组术前比较，*P＜0.05

组别Osteoset人工骨组同种异体骨组自体髂骨组F值P值例数27 21 17术后6个月26.81±3.05*26.74±3.27*26.84±3.32*0.005 0.995--手术时间（min）115.37±27.34 118.33±33.59 124.71±26.0 0.538 0.587术中出血量（mL）152.59±37.01 153.57±55.09 170.29±48.94 0.865 0.426红细胞沉降率（mm/h）术前31.30±10.44 30.97±8.26 32.64±8.57 0.167 0.847术后18.76±4.10*19.22±4.83*18.95±4.51*0.063 0.939腰骶角（°）术前18.67±5.49 18.79±5.20 18.44±5.13 0.021 0.979

二、植骨愈合时间、融合分级比较

Osteoset 人工骨组植骨融合时间短于自体髂骨组、同种异体骨组（P＜0.05）；三组在随访中均未发现Ⅳ级融合，三组术后18 个月融合分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。典型病例见图1～3。

图1 病人，女，39岁，采用Osteoset人工骨治疗 a：术前CT显示右骶髂关节骨质破坏，关节内死骨形成；右髂骨边缘硬化+右侧腰大肌脓肿；b：术后CT显示右骶髂关节坏死骨清除并有无水硫酸钙颗粒骨植骨，右侧腰大肌水肿；c：术后6个月时CT显示右腰大肌脓肿消失，部分钙化，右髋骨硬化，骶髂关节部分融合；d：术后12个月时CT显示骶髂关节融合，部分边缘硬化

图2 病人，女，60岁，采用同种异体骨治疗 a：术前CT显示左骶髂关节骨质破坏，关节边缘硬化；b：术后CT显示左骶髂关节病灶清除并有异体骨块植骨，左侧腰大肌稍肿胀；c：术后6个月时CT显示左腰大肌肿胀消失，植骨块部分吸收，左骶髂关节面硬化，骶髂关节少量融合；d：术后12个月时CT显示骶髂关节大部分融合，部分关节面硬化

图3 病人，女，49岁，采用自体髂骨治疗 a：术前CT显示左骶髂关节间隙明显增宽，髂骨骨质破坏及部分边缘硬件，坏死区内可见低密度颗粒样坏死组织；b：术后CT显示左骶髂关节坏死组织清除并有自体骨块植骨，左侧腰大肌区水肿；c：术后6个月时CT显示植骨组织部分融合，骶骨相对缘稍有硬化；d：术后12个月时CT显示左骶髂关节大部分融合，部分髂骨边缘稍有硬化

表3 三组植骨愈合时间、融合分级比较

三、腰骶部疼痛与下肢放射痛VAS评分

三组术后2 周、术后4 周腰骶部与下肢放射痛VAS评分均低于术前（P＜0.05）；三组术前、术后2周、术后4周腰骶部与下肢放射痛VAS评分的差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 三组腰骶部疼痛与下肢放射痛VAS评分比较（±s，分）

表4 三组腰骶部疼痛与下肢放射痛VAS评分比较（±s，分）

组别Osteoset人工骨组同种异体骨组自体髂骨组统计值例数27 21 17-腰骶部VAS评分术前7.29±1.53 7.04±1.68 7.12±1.54 F 组间=0.264，P 组间=0.781；F 时间=16.835，P 时间＜0.001；F 交互=20.715，P 交互＜0.001术后2周2.34±0.72 2.52±0.80 2.46±0.77术后4周1.70±0.59 1.65±0.50 1.61±0.48下肢放射痛VAS评分术前5.83±1.28 6.04±1.47 5.79±1.33 F 组间=0.155，P 组间=0.893；F 时间=12.760，P 时间＜0.001；F交互=10.483，P 交互＜0.001术后2周2.05±0.62 2.19±0.64 2.22±0.61术后4周1.27±0.40 1.31±0.47 1.28±0.42

四、骨代谢比较

三组术后2周、术后4周骨钙素、P1NP均高于术前（P＜0.05）；Osteoset 人工骨组术后2 周、术后4 周骨钙素、P1NP 高于自体髂骨组、同种异体骨组（P＜0.05，表5）。

表5 三组骨代谢比较（±s）

表5 三组骨代谢比较（±s）

组别Osteoset人工骨组同种异体骨组自体髂骨组统计值例数27 21 17-骨钙素（μg/L）术前2.67±0.51 2.75±0.60 2.60±0.57 F 组间=18.406，P 组间＜0.001；F 时间=11.719，P 时间＜0.001；F 交互=13.557，P 交互＜0.001术后2周4.71±0.60 3.42±0.75 3.53±0.62术后4周5.88±0.42 4.40±0.46 4.32±0.59 β-CTx（ng/mL）术前0.79±0.25 0.80±0.24 0.78±0.22 F 组间=0.515，P 组间=0.677；F 时间=0.644，P 时间=0.735；F 交互=0.826，P 交互=0.439术后2周0.82±0.13 0.86±0.16 0.84±0.14术后4周0.84±0.10 0.88±0.13 0.85±0.11 P1NP（μg/L）术前18.03±3.61 17.98±4.57 17.72±3.81 F 组间=16.835，P 组间＜0.001；F 时间=14.096，P 时间＜0.001；F 交互=15.922，P 交互＜0.001术后2周23.51±3.60 20.35±3.24 20.28±3.17术后4周29.07±3.64 25.17±5.28 24.29±4.35

五、骨盆功能临床分级比较

三组术前均无优级病例，术后18 个月均无可、差分级病例；与术前比较，三组术后18 个月骨盆功能优良率均明显提高（P＜0.05）；三组术后18 个月优良率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 三组骨盆功能临床分级比较［例（%）］

六、并发症、复发率比较

自体髂骨组2例（11.76%）在术后半年仍有取骨处疼痛不适，但未发生感染、异位骨化等，在后续的随访中疼痛症状逐渐缓解乃至消失。同种异体骨组1 例（4.76%）未融合，随访1 年后CT 示植骨处吸收，关节面硬化，但临床症状消失，日常生活无明显不适。Osteoset 人工骨组1 例（3.70%）术后3 个月复发，实验室检查结果示耐多药人型结核杆菌，经调整药物，二次行清灶后治愈，继续随访临床症状消失，达临床愈合。三组并发症、复发率的差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨论

随着物质条件好转与抗结核药物、疫苗研发使用，骶髂关节结核等骨与关节结核疾病逐渐减少，但近年来因耐药菌产生、人口流动增加，使骶髂关节结核等人群有所增多。骶髂关节结核带来的腰部、下肢疼痛以及关节功能降低，严重降低病人生活质量。

充分彻底清除病灶，椎间植骨融合，恢复椎体高度是重建脊柱稳定性与治疗骶髂关节结核的目标。植骨材料中自体骨最理想，但骨量有限，会引起取骨处疼痛、异位骨化、取骨处结核菌定植、扩散等各种并发症，且不适用于儿童及年老体弱者［10］。同种异体骨，来源充足，但可能会传播疾病、引起免疫排斥反应、生长缓慢、过度吸收、溶解等［11］。Osteoset人工骨材料是获得美国食品和药物管理局认证和欧洲质量认证标志的移植骨替代物，生物相容性与骨传导性良好，且其是硫酸钙的半水化合物，局部高浓度的钙离子能刺激多种成骨细胞因子表达，具备一定骨诱导活性，在降解过程中还能刺激血管和骨生成细胞长入，又因其特殊的制作工艺，高纯度、杂质少，植骨后能与新骨生成速度相适应，同时还能作为药物的缓释载体，本研究加载了对胞内外的结核杆菌均有杀灭效应的利福平，与口服相比，局部药物浓度高，有利于增强其抗菌结果，减少耐药性，降低肝肾损伤、造血系统抑制等不良反应［12-13］。

Tayshetye 等［14］报道将载有妥布霉素医用硫酸钙颗粒作为骨移植替代物，修复颌骨摘除后牙源性囊性缺损，通过三维影像学评估发现，其具有诱导快速骨形成特性，加快了囊性缺损的骨再生速度，并发症少，能克服自体移植物的局限性。郭学德等［15］采用硫酸钙植入治疗创伤性慢性骨髓炎，术后（17.78±5.43）个月后获得骨性愈合，其中92.59%对合端自然愈合。周喆刚等［16］联合载万古霉素硫酸钙治疗伴有软组织缺损骨折术后慢性感染，能弥补自体骨量的不足，充分覆盖骨及软组织缺损，移植人工骨与胫腓骨均在术后6～12 个月内获骨性愈合，有效控制感染，仅有1例于术后1年复发。位锋等［17］对比发现，固体硫酸钙植骨骨折愈合时间短于自体髂骨，可避免自体髂骨取骨的手术创伤。

本研究结果显示，三组病人均临床治愈，所有融合病人均无Bridwe标准Ⅳ级融合，术后18个月融合分级及腰骶部疼痛与下肢放射痛VAS 评分等比较无显著差异，术后18个月优良率达到100%，均获得了满意效果。自体髂骨组2例因术中取骨导致再次损伤，半年内有取骨处疼痛，但因严格无菌技术及熟练的操作未引起明显不良反应。自体骨不适用于儿童及年老体弱者，而对于类似于结核等感染性手术，如操作不当也会导致取骨处感染复发、结核菌定植、结核扩散等，导致二次手术等并发症［18］。所以术前操作不但要严格要求无菌技术，防止医源性致取骨处感染，还要操作轻柔，采用取髂骨半板，或仅开窗取松质骨等新的技术方法，减少取骨反应和术后并发症。

Osteoset 人工骨手术操作简单但其缺点为使用费用较高，术中用其专有配套模具制成载药用的植骨颗粒。Osteoset 人工骨植骨融合时间短于自体髂骨组、同种异体骨组，提示载有注射用利福平的医用硫酸钙颗粒能加快植骨融合时间。为分析其可能的机制，本研究检测了三组术后不同时间点骨代谢，结果表明Osteoset 人工骨组术后2 周、术后4 周骨钙素、P1NP高于自体髂骨组、同种异体骨组，提示载有注射用利福平的医用硫酸钙颗粒能促进成骨因子表达，有利于骨的生长与骨病灶的修复，这亦可能是其缩短植骨融合时间的一个分子机制。

同种异体骨结构类似于自体骨，优点为来源充足，术中可修剪为适当大小颗粒，无自体骨移植引起的供区损伤问题，缺点为骨修复时间相对较慢，还有传播疾病、引起免疫排斥反应等问题，部分病人存在骨过度吸收的可能。

对于感染性的结核病灶，载有抗感染药物的Osteoset人工骨是目前研究的热点，其能在稳定释药的过程中刺激成骨因子合成，抑制破骨细胞活性，成骨特性未受到载药影响，并加快了骨病灶的修复［19］。考虑可能是在正规的抗结核基础上，混合有利福平的Osteoset 人工骨打破了结核病灶局限封闭的环境，清除了绝大部分病原菌及病灶周围的硬化骨、纤维斑痕组织，使得利福平易于渗入病灶。同时人工骨填补了病灶残腔，防止了纤维组织长入及积液的残留，提供了骨生长必备的原材料和有利微环境，从而促进骨质缺损的修复，呈现出广阔的应用前景。Osteoset 人工骨在缩短植骨融合时间和诱导骨形成中的优势有可能来自硫酸钙颗粒的促成骨因子表达，也有可能来自于利福平对局部结核杆菌负荷的减少。本项研究局限之处在于，为回顾性报道，受限于实际情况未能对局部血药浓度、释放稳定性、三组卫生经济学比较。另外样本少，尚需大样本长期观察证实。

综上所述，骶髂关节结核在积极全程正规抗结核的情况下，行手术彻底清灶植骨融合是安全有效的，选用自体骨、同种异体骨、人工骨作为植骨材料均能获得满意效果，安全可靠，其中载有注射用利福平的医用硫酸钙颗粒在缩短植骨融合时间、诱导骨形成中更有优势，经济不宽裕病人，可选取自体髂骨块移植；对普通病人，尤其是儿童或老年病人，建议行Osteoset人工骨移植。