利水中药干预高血压病致心房重构的研究进展

冯楚涵,苏文革

1.山东中医药大学,山东 济南 250013; 2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250014

高血压病以全身动脉收缩压和(或)舒张压持续增高为主要临床表现,是最为常见的临床疾病之一,能够引起严重的心脑血管并发症,常会导致心、脑、肾等靶器官损害。既往研究表明,高血压病所致心脏损害主要为心室扩大及心肌肥厚[1],而近年来的研究发现,心房重构也属于高血压病心脏损害之一,且能引起房颤、卒中等疾病的发生。因此,高血压病所致心房重构的治疗也将成为高血压病心脏损害的研究重点。

中医典籍无“高血压病”“高血压病心房重构”等病名的详细记载,根据部分症状可将其归属于“眩晕”“头痛”等范畴。高血压病的病理本质为本虚标实,脏腑气血虚损为其本,气滞、血瘀、痰浊、水饮等为其标。心房重构病位在心,心主血脉,高血压病日久会导致血脉中的气血郁而不畅,影响血液运行,导致血行不利,郁久致瘀,最终易成瘀血,而津血同源,瘀血也可以化生为痰浊、水饮,进而导致痰饮、瘀血互结之势,痰瘀日久不化则容易蚀肌伤肉,导致左房重构的发生。近年来,不少学者从“血瘀”“痰浊”“水饮”等病理性质出发,对高血压病心房重构的发生及治疗进行研究,充分发挥了中医药治疗灵活性较高、不良反应较小等优势。利水中药可排出人体水湿之邪,其功效以渗泄水湿、通利水道为主。现就利水中药及其提取物治疗高血压病心房重构的研究进行综述,为高血压病心房重构的防治和研究提供一定依据和参考。

1 高血压病致心房重构的作用机制

高血压病致心房重构是一个复杂的过程,其中血压的变化是不可忽视的因素之一,尤其是收缩压的升高。然而,心房重构的发生不仅仅与血压有关,除了这一主要因素外,还有其他因素参与其中,大致可分为以下几个方面。

1.1 血流动力学改变血流动力学改变主要包括心脏输入、输出量的改变,此二者又受周围血管阻力和动脉压等因素的影响[2]。研究表明,高血压病患者全身动脉血压长期保持较高水平,导致外周阻力升高,左心室压力负荷也随之升高,进一步引起收缩末期、舒张末期容量及左室残余血量增加,最终导致左心室舒张末期压力的升高,舒张功能下降[3]。在以上各种因素的作用下,为了保持正常和必要的心排血量,左心房将会代偿性收缩,压力负荷也会随之增加,导致左心房做功的增加。此外,由于心房心肌纤维的特殊结构,如心房的心肌较薄、肌纤维细而短等,导致心肌纤维对压力的变化更加敏感,易导致心房重构的发生[4]。

1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angio-tensin-aldosterone System,RAAS)的作用RAAS主要由肾素(renin)、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管紧张素原(angiotensinogen)和血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)等组成[5]。在高血压病致心房重构的过程中,RAAS 起到了重要作用。交感神经的持续兴奋导致RAAS过度激活,刺激肾素分泌,肾素代谢为血管紧张素原,并生成Ang Ⅰ。在ACE的作用下,Ang Ⅰ生成AngⅡ,AngⅡ与血管紧张素Ⅱ1型受体结合,发挥生物学效应,并且 AngⅡ能够通过刺激肾上腺皮质球状带细胞释放醛固酮 (aldosterone,ALD)发挥作用[3,5]。AngⅡ释放增多,可通过与AT1相互作用刺激细胞外基质蛋白的表达和成纤维细胞的增殖,最终导致心肌细胞肥大和心肌纤维化,引起心房重构。同时,AngⅡ具有促进部分细胞因子表达及促炎、促进细胞凋亡的作用,这些同样是导致心房重构的因素之一[6]。此外,AngⅡ还可以刺激肾上腺皮质释放ALD,ALD可导致水钠潴留、促炎、促进氧化应激、促纤维化介质表达等。根据目前的研究,ALD可通过基因组和非基因组途径激活盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)及糖皮质激素受体 (glucocorticoid receptor,GR)从而促进心肌纤维化。ALD及其复杂的细胞内通路可直接导致慢性炎症、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的代谢失调,使ALD释放增多,引起心肌纤维化的发生,并最终引起心房重构[7]。

1.3 促纤维化因子的作用在引起心房重构的因素中,部分促纤维化细胞因子的表达也具有重要作用,包括转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)等。有证据指出,TGF-β1参与了高血压的发病机制及靶器官损害,高血压病患者相较于正常血压人群TGF-β水平明显升高[8]。林宪如等[9]研究发现,TGF-β1水平与左房内径呈明显正相关,说明TGF-β1在左房重构中发挥着重要作用。TGF-β可以促进成纤维细胞的增长及ECM(如胶原蛋白)的过度表达并抑制 ECM的降解,从而引起心肌纤维化的发生[10]。研究发现,TGF-β1可以通过TGF-β1受体1、2以及经典的Smad信号通路选择性地参与心房纤维化的形成,进而引起左房重构[11]。此外,研究表明,TGF-β1可作用于AngⅡ下游[12],而AngⅡ可以刺激TGF-β1 mRNA 和蛋白质在心肌细胞和心脏成纤维细胞中的表达[13],促进心肌细胞的生长。CTGF对心脏成纤维细胞的形成具有调节作用,可刺激成纤维细胞中细胞因子、趋化因子等的表达,进一步使其沉积,导致心脏的结构等发生改变,如心房重构。

1.4 氧化应激及炎性介质的作用高血压病导致的心房重构不仅与神经、体液等因素有关,免疫系统也是其中的一个重要因素,被激活的免疫细胞在组织中迁移和积累,从而促进炎症、纤维化和靶器官损伤[14]。炎性介质及氧化应激反应等因素在这一过程中发挥了重要作用。临床研究表明,原发性高血压患者的离体全血样本中促炎细胞因子的产生增加,其中,与心房重构有关的促炎细胞因子有白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)等[15]。促炎细胞因子能够调节心肌细胞的表型和功能,并抑制心肌细胞的收缩,诱导巨噬细胞炎症的激活,促进成纤维细胞基质降解表型,最终导致心肌的损伤、重塑和纤维化[16]。生理上,活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)作为信号分子,可通过高度调节的氧化还原敏感信号转导影响细胞功能,在高血压病的发病过程中,氧化应激促进蛋白质的翻译后修饰(氧化和磷酸化)及异常信号传导,从而导致细胞和组织损伤。有研究证明,NO不仅可以抑制心肌细胞的凋亡,还可以抑制AngⅡ诱导的心脏成纤维细胞的增殖和胶原合成,降低细胞外胶原沉积,而ROS可以通过灭活NO等诱发或加重心肌纤维化的发生[17]。许多酶促系统可产生ROS,但NADPH氧化酶(reduced nicotinamideadenine dinucleotide phosphate oxidase,Nox)是心脏、血管、肾脏和免疫系统细胞的主要来源,Nox的表达和活性在高血压中增加,是导致心血管疾病氧化应激的主要系统[14]。氧化应激反应可通过诱导蛋白质氧化及失调的细胞信号传导,进而导致炎症、增殖、凋亡和纤维化的发生,最终引起心房的重构。

2 利水中药的分类及其治疗高血压所致心房重构的研究

利水中药指能够通利水道、渗利水湿的中药,有利小便、增加尿量、排出体内水湿之邪的作用[18],对“痰浊”“水饮”等病理因素引起的疾病具有一定的作用。根据《中药学》第7版教材,利水中药大致可以分为两类,一类是利水渗湿类中药,包括利水消肿药、利尿通淋药、利湿退黄药;另一类是其他具有利水功效的中药,如夏枯草、苦参等清热药,防己、青风藤等祛风湿药,黄芪、白术等补虚药,川牛膝、益母草等活血祛瘀药,地龙、罗布麻等平肝熄风药,桑白皮、葶苈子等化痰止咳平喘药。以上中药均可以通过利尿、排钠等作用减少细胞外液和血液的容量,保持体内钠和水负平衡,减少心脏血液输出量,降低血压[19],部分利水中药可以扩张周围阻力血管,降低血压,进而改善心脏功能,减轻心脏负担[20]。此外,部分利水中药成分对心房重构具有抑制作用,可以改善高血压病所致心房重构。

2.1 利水消肿药对心房重构的作用利水消肿药即茯苓、泽泻、玉米须、薏苡仁等以利水消肿为主要作用的中药。其中,茯苓含有多种化学成分,主要有三萜类、多糖类两种化合物[21-22]。茯苓酸是茯苓的重要三萜成分之一,袁园等[23]研究发现,茯苓酸可能通过抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路的作用减轻AngⅡ诱导的H9c2细胞肥大和凋亡,提示茯苓酸可以抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大。另有研究表明,茯苓酸可以抑制脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导的心肌细胞炎症以及心肌细胞凋亡,其机制可能是通过抑制细胞外调节激酶(Erk)1/2和p38通路,减弱炎性因子的表达水平,提示茯苓酸具有抗炎作用,并可抑制由炎症造成的心房重构[24]。茯苓素是茯苓中的另一种三萜类化合物,邓刚民等[25]研究发现,茯苓素和醛固酮及其拮抗剂具有相似结构,可以拮抗醛固酮活性,抑制醛固酮致心肌纤维化的作用。茯苓多糖是茯苓的一种多糖类化合物,具有抗炎、抗氧化的作用[26-27]。周维等[28]研究发现,茯苓多糖具有抗纤维化作用,该作用与调节TGF β-Smad信号通路有关。

泽泻、薏苡仁、猪苓抑制高血压病心房重构主要是通过对RAAS的抑制作用实现的[29]。有研究发现,泽泻醇A(1)、泽泻醇B(19)等泽泻三萜类化合物在体外具有抑制AngⅡ的作用[30]。25-O-methylalisol F(MAF)是从泽泻中分离得到的一种新型四环三萜类化合物,广泛用于抗高血压、利尿和降低血脂等,Chen等[31]发现MAF可同时靶向多种RAS成分,是一种新型RAS抑制剂,并对RAS、TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin通路均具有一定的干预作用。部分研究发现,薏苡仁具有降低血压的作用,其水解生物活性寡肽已被证明是抗高血压的有效成分,其中薏苡仁谷蛋白水解物可以在体外有效抑制ACE活性,影响RAAS[32-35]。李思明[36]通过研究猪苓对大鼠RAAS的影响发现,猪苓给药组大鼠血浆ALD、Ang Ⅱ水平显著降低,ACE也有所降低,均与给药次数相关,且呈剂量依赖性,说明猪苓可能通过抑制ACE从而降低AngⅡ水平,同时降低ALD的水平。

玉米须及其提取物对高血压病心房重构的改善体现在多方面,纪丽莲[37]发现,玉米须除了具有利尿作用外,其水浸液和乙醇浸出液亦具有显著的降压效果。Li等[38]在玉米须中提取出了一种可降低大鼠血压的ACE抑制性玉米须活性肽(corn silk bioactive peptides,CSBps)—CSBp5,发现玉米须的沸水提取物通过抑制ACE活性、减少AngⅡ的生成,进而发挥对RAAS的抑制作用。梁衍锋等[39]通过玉米须多糖对高盐诱导的高血压大鼠的干预研究发现,玉米须多糖能有效抑制高血压时活性氧合成酶的表达,降低活性氧水平,抑制氧化应激反应。另有研究指出,玉米须水提物和醇提物可以通过影响TGF-β1的分泌及表达,在抗纤维化方面具有显著疗效,主要是通过阻断Smad信号通路、抑制ECM的合成和沉积、减轻和控制纤维化发展实现的[40-41]。

2.2 利尿通淋药对心房重构的作用利尿通淋药是包括车前子、萹蓄在内的以利尿通淋为主要作用的中药。车前子及其提取物可以通过抑制RAAS、氧化应激反应等途径抑制心肌纤维化,改善心房重构。兰继平等[42]研究发现,车前子可调控RAAS,并显著降低大鼠的肾素、ACE、AngⅡ和ALD水平。童仁超[43]研究表明,经车前子总苷作用后,AngⅡ在心脏、肾脏等靶器官中的合成和表达明显减少,可能是通过抑制ACE活性、抑制Ang Ⅰ向AngⅡ的转化实现的,提示车前子总苷可以减轻RAAS作用下的靶器官损害,如缓解心肌肥厚、抑制心肌纤维化、改善心房重构等。张然等[44]研究指出,车前子多糖不仅可以有效提高NO水平,还可以显著增强心脏及血清中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力。SOD是清除自由基的重要酶系统,机体中SOD活性的升高可以减轻组织细胞过氧化损伤,抑制氧化应激反应对心脏的影响。

给予猫、兔、狗静脉注射萹蓄的浸剂、煎剂或乙醇提取液,均有降压作用[45]。Hsu等[46]研究发现,萹蓄提取物具有明显的抗氧化性,对羟基自由基、超氧化物阴离子自由基等具有较好的抑制作用。

2.3 利湿退黄药对心房重构的作用利湿退黄药即虎杖、茵陈等以利湿退黄为主要作用的中药。现代研究发现,虎杖中的某些活性成分具有降压、抗氧化、抗炎、保护心肌等作用[47]。虎杖苷是虎杖的主要有效成分,也被称为白藜芦醇苷[48]。曾婉君等[49]研究发现,高剂量虎杖苷可以显著对抗高盐诱导的SD大鼠血压升高,并有效抑制SOD活性的下降,抑制氧化应激反应。武容等[50]研究表明,虎杖苷可以抑制RAAS的作用,对抗心肌细胞肥大及成纤维细胞增殖,缓解心肌肥厚和心肌纤维化。Zhang等[51]研究表明,虎杖苷可以抑制AngⅡ诱导的ROS水平的升高以及NADPH氧化酶的活性增强,减弱AngⅡ诱导的TGF-β1的表达,抑制AngⅡ诱导的心肌肥大及心肌纤维化,减轻心房重构。研究发现,茵陈可降低 AngⅡ水平,并抑制其诱导的氧化应激反应,改善高血压病心房重构。Cho等[52]研究发现,滨蒿水提物能有效降低自发性高血压大鼠血压,其机制为抑制ACE活性,降低AngⅡ含量。进一步研究认为,喂食滨蒿水提物大鼠体内氧化应激水平明显降低,说明滨蒿水提物具有抗氧化性。另有研究表明,从茵陈蒿中提取出的滨蒿内酯可以抑制Ang Ⅱ影响下的TGF-β1/Smad信号的激活,抑制ECM蛋白的表达及心肌成纤维细胞的增殖,影响心肌纤维化的发生和进展,缓解和改善心房重构[53]。

2.4 其他利水中药对心房重构的作用苦参、夏枯草、鸭跖草、鱼腥草、半边莲等清热药均具有利尿作用。氧化苦参碱及苦参碱都是从苦参中提取出的生物碱,现代研究发现,氧化苦参碱不仅可降低血压,还能缓解左室舒张末期压力,进而改善心脏重构[54-55]。沈祥春等[56]研究表明,氧化苦参碱可以抑制TGF-β/Smads信号通路,进而减轻促纤维化作用,导致心肌纤维化的发生。朱新业等[57]发现,苦参碱可能也是通过抑制TGF-β的过度表达发挥抗心肌纤维化作用,缓解心房重构。研究发现,夏枯草煎剂可以有效降低血压,而夏枯草水提物可以抑制 TGF-β/Smads信号通路作用,并显著降低ROS水平[58-59]。梁健钦等[60]实验发现,夏枯草乙醇提取物对自发性高血压大鼠具有显著的降压作用,研究结果显示,经夏枯草治疗后,大鼠血清AngⅡ含量降低,NO水平提高,说明夏枯草乙醇提取物可以抑制RAAS的作用及氧化应激反应。鸭跖草及鱼腥草均具有调节RAAS、抑制氧化应激反应的作用,鸭跖草总黄酮具有显著的降压效果,可以降低AngⅡ水平,调节 RAAS[61]。雷蓉等[62]研究指出,鸭跖草提取物可以通过调控Nox4显著提高SOD水平,发挥抗氧化作用,并抑制炎性因子IL-1、IL-6等的表达,减轻由氧化应激反应及炎性因子作用造成的心肌损伤和重塑。陈长勋等[63]发现,鱼腥草水煎液可以有效降低大鼠血压及血清ALD、心肌组织AngⅡ含量,改善心肌纤维化。研究表明,腥草素、鱼腥草多糖及鱼腥草挥发油等鱼腥草中的提取物均有抑制心肌细胞氧化应激反应的作用,其中鱼腥草素可以提高心肌成纤维细胞NO水平及SOD的活力,鱼腥草多糖及鱼腥草挥发油均可显著降低心肌中的脂质过氧化产物丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量,具有清除自由基并对抗其生成的作用[64-66]。半边莲改善高血压病心房重构主要是通过其抗炎作用实现的。研究发现,半边莲具有利尿降压的作用,其提取物可以干预心肌细胞中IL-6等炎性因子的表达,缓解炎性因子所致心肌损伤,抑制心肌纤维化及心房、心室重构的进展[67-68]。

具有利水作用的祛风湿药中药有防己、青风藤等。粉防己碱是防己的主要活性成分之一,具有降压作用,以剂量依赖性方式抑制胶原蛋白合成和基因表达,通过抑制TGF-β-Smads信号通路减弱ECM的重塑,逆转人心肌成纤维细胞的活化和心肌纤维化,改善由高血压引起的心房重构[69-70]。青风藤生物碱是从青风藤中提取出的活性成分之一,研究发现,青风藤中的生物碱具有良好的降压作用,其中,青风藤总碱对正常大鼠、犬、麻醉猫等均具有降压作用,而青风藤碱可以通过调节Nrf2/ARE信号通路降低ROS水平,缓解氧化应激反应,改善心肌细胞肥大所致心脏重构[71-73]。

在补虚类中药中,黄芪、白术等具有利水作用。黄芪三萜皂苷是从黄芪中提取出的重要活性成分之一,寿鸿飞等[74]研究发现,黄芪三萜皂苷具有保护心肌细胞的作用,并通过抑制AngⅡ诱导的Wnt信号激活,抑制成纤维细胞活化和心肌细胞肥大,进而改善心房重构。除此之外,黄芪皂苷甲也是从黄芪中提取出的标志性活性成分之一,石海莲等[75]研究发现,黄芪皂苷甲可以抑制 RAAS的过度激活,通过下调ACE的基因表达,抑制AngⅠ向AngⅡ转化,减少AngⅡ的生成,同时对AngⅡ受体(血管紧张素Ⅱ1型受体)具有拮抗作用,使黄芪皂苷甲具有抑制心肌细胞肥大及心肌纤维化的作用。半夏白术天麻汤、泽泻汤等中药复方均具有良好的降压效果。Cui等[76]研究发现,白术水煎液可以抑制RAAS,缓解氧化应激反应,降低心肌中AngⅡ、ALD水平,抑制心肌纤维化及心肌肥大,改善心房及心室重构。

在活血化瘀药中,川牛膝、益母草等具有利水作用。研究发现,川牛膝具有良好的降压效果,其乙醇提取物除了具有降压效果外,还可以通过降低ACE活性、抑制AngⅡ从而缓解心肌肥大及心肌纤维化对高血压病心室及心房重构的影响[77-80]。川牛膝水提物也能够以剂量依赖的方式有效缓解心肌肥厚和改善心肌重塑。而益母草水煎液也具有一定的降压效果[81],章忱等[82]研究发现,益母草水提物可以通过改善胶原蛋白的表达,抑制心肌重构。而Wang等[83]研究发现,益母草中的益母草碱可以抑制AngⅡ刺激下小鼠心脏成纤维细胞的增殖、迁移及胶原合成,降低TGF-β水平,改善心房重构。

具有利水作用的平肝熄风类中药有地龙、罗布麻等。研究显示,地龙低温水浸液对正常家兔、大鼠等均具有明显的降压作用[84]。冯敏超等[85]研究发现,地龙耐热蛋白能有效抑制RAAS,抑制ACE的活性,显著降低心肌AngⅡ含量,抑制心肌重塑的发生。付剑江等[86]发现,罗布麻叶提取物具有明显的降压作用,而孙波等[87]研究显示,罗布麻叶提取物可以抑制TGF-β的过度表达,抑制ECM的合成及分泌,减缓AngⅡ诱导的心肌纤维化的发展。

在化痰止咳平喘药中,桑白皮、葶苈子等均具有利水作用。郑晓珂等[88]通过研究桑白皮有效部位对心衰大鼠心功能的影响发现,桑白皮水煎液可以抑制RAAS,减轻心脏负荷,降低AngⅡ水平,减少炎症因子对心肌的损害,抑制心房重构。从葶苈子中提取出的苯乙酰胺具有促进尿液排泄、降低血压的功效,其机制是抑制RAAS的过度激活,从而抑制MAPK信号通路,减少炎性因子的释放[89]。此外,郭娟等[90]研究指出,葶苈子水提液可以有效降低血浆ALD、心肌组织AngⅡ水平,抑制RAAS的过度激活和心肌纤维化,进而防治心房重构。

3 讨论

左心房重构是高血压病所致心脏损害的主要表现之一,研究发现,中药及其提取物中的某些活性成分可以通过多种途径抑制心房重构的作用因素及发生机制,在治疗心房重构方面展示出了巨大的潜力。部分利水中药除了通过利尿作用降低血压、减轻心脏负荷外,其提取物还可以通过调节RAAS、抑制促纤维化因子作用、抗氧化、抗炎等改善心房重构,且与西药相比,具有不良反应相对较小、较为安全的优势。但目前对部分利水中药及其提取物的研究较少,且存在如下不足:首先,理论方面,利水中药治疗高血压病心房重构的研究多为动物及细胞实验,缺乏中医辨证施治研究,有待加强中医思想及理论的指导;其次,从药理学角度而言,部分利水中药的药理学研究较少,药理作用及机制研究不够完善,除了药效动力学外,也应进一步加强药代动力学、药物毒理学等的研究,保证药物的安全有效;最后,从临床角度看,利水中药及其提取物对高血压病致心房重构的治疗尚缺乏有力的临床证据支持,未来还需进一步加强临床试验研究。总之,利水中药对于高血压病致心房重构的治疗已经取得了部分成果,显示出了巨大的潜力,但尚处于初级阶段,需要更进一步的探索。