注射用尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中的快速卫生技术评估

朱珊珊,崔 丽,徐军伟,李 英

(1.河南省直第三人民医院药剂科,郑州 450000;2.同济大学附属上海市肺科医院药剂科,上海 200433)

由于人们生活和饮食不规律,加之人口老龄化和社会压力的剧增,急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)成为神经内科最常见的疾病之一,占脑卒中类型的69.6%～70.8%[1],其防治备受全球关注。急性期恢复血流灌注,挽救缺血半暗带是治疗AIS的关键。近年来研究证实,侧支循环与缺血半暗带密切相关[2-3],是继静脉溶栓、血管内治疗后AIS治疗的新靶点。良好的侧支循环可及时恢复缺血区血流供应,改善血流灌注;此外侧支循环血流充足,可延长缺血半暗带神经元存活时间,对血管再通时间窗的延长具有重要意义[4]。故积极探索有利于开通脑侧支循环的治疗方式成为当前研究的重点。尤瑞克林是从健康男性尿液中提取的人尿激肽原酶,可靶向激动激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kinin system,KKS),裂解激肽原为激肽(kinin)和血管舒张素(kallidin),一方面选择性扩张脑微小动脉,建立侧支循环,改善缺血脑组织血氧供应,减少梗死面积[5];另一方面改善糖代谢,促进梗死后内源性神经干细胞增殖和迁移,选择性分化为神经元,加快神经功能恢复[6-7]。临床研究[8-10]表明,在常规治疗的基础上联合尤瑞克林治疗可有效改善AIS患者预后。

快速卫生技术评估(rapid health technology assessment,rHTA)是使用简化的卫生技术评估/系统评价方法和流程,快速对药物的疗效、安全、经济等进行评估,达到在最短时间协助医疗系统遴选药物及评价治疗方案的目的[11]。尤瑞克林作为我国自主研发的创新药,2005年上市后在临床广泛应用中显示良好疗效,被众多权威指南[12-13]推荐用于治疗AIS。但目前关于尤瑞克林治疗AIS有效性、安全性和经济性的综合评估尚未在国内开展。本研究通过整合现有临床研究数据,首次借助rHTA法从有效性、安全性和经济性方面对尤瑞克林治疗AIS进行全面评价,为临床决策者合理用药提供循证证据。

1 对象与方法

1.1 对象 AIS患者。

1.2 方法

1.2.1 干预措施 观察组使用尤瑞克林单药或联合其他药物治疗,对照组使用安慰剂或其他常规药物治疗;2组治疗剂量、疗程不限。

1.2.2 结局指标 以总有效率、神经功能缺损评分、日常生活活动能力评分、病情恶化率为疗效指标;不良反应发生率、病死率为安全性指标;质量调整生命年(quality-adjusted life year,QALY)、增量成本效果比(incremental cost effectiveness ratio,ICER)为经济性指标。

1.2.3 研究类型 HTA报告、系统评估/Meta分析和药物经济学评估。

1.2.4 排除标准 ①类型不相符的文献。②重复发表的文献。③有效数据信息缺乏的文献。④通讯、评论、会议摘要。

1.2.5 文献检索策略 以“urinary kallidinogenase”作为主题或关键词检索英文数据库(PubMed,Web of Sicence等);使用检索式“尤瑞克林+人尿激肽原酶”AND“系统评价+Meta分析+荟萃分析+经济+成本”检索中文数据库(CNKI、维普和万方数据库等),同时检索国内外相关HTA网站及数据库。检索期限:建库至2022年6月。语种为中文和英文。为避免文献遗漏,同时对已检文献的参考文献手动检索。

1.2.6 文献筛选、数据提取和质量评价 分别由2位研究者筛选文献,提取数据于预先设定的资料统计表。观点分歧时,协商或与咨询第3方解决。结合AMSTAR-2量表、CHEERS量表及HTA checklist对分别对系统评价/Meta分析、经济学研究及HTA报告进行质量评价。

1.3 统计学处理 定性描述汇总分析纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析及药物经济学研究结果。

2 结果

2.1 文献检索结果 按相应检索方式初检,共获取文献168篇;经逐层筛选,最终纳入本研究的文献18篇,包含14篇Meta分析/系统评价和4篇药物经济学研究,具体检索流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价 汇总评价系统评价/Meta分析的基本特征及质量,见表1;纳入的经济学研究质量良好,基本特征见表2。

表1 纳入系统评价/Meta分析的基本特征及质量评价

表2 药物经济学研究的基本特征

2.3 评价结果

2.3.1 有效性评价 ①总有效率:9篇文献报道了尤瑞克林治疗的总有效率。其中6篇文献[15,17,19,21,23,27]表明,与常规治疗相比,尤瑞克林单药[RR:1.30,95%CI(1.21,1.41),P<0.000 01][21]或氯吡格雷[RR:1.28,95%CI(1.17,1.4),P<0.05][19]、联合依达拉奉[WMD:-2.37,95%CI(-2.95,-1.79),P<0.01][17],均能显著提高治疗的总有效率,差异均有统计学意义。另外3篇文献[14,20,25]显示,在尤瑞克林基础上联合依达拉奉[OR:3.97,95%CI(2.81,5.59),P<0.000 1][20]或奥扎格雷[MD:-4.40,95%CI(-5.36,-3.43),P<0.000 01][25],相较于单用后者,能显著提高治疗AIS的总有效率,且差异均有统计学意义。②显效率:3篇文献[15,18,23]报道了显效率,结果显示,尤瑞克林治疗AIS的显效率高于常规治疗,差异有统计学意义[OR:2.55,95%CI(2.04,3.20),P<0.000 1][18]。③神经功能缺损改善:10篇文献分析了对神经功能缺损改善的影响。其中6篇文献[16,18-19,21-22,24]表明,尤瑞克林单药[WMD:-2.37,95%CI(-2.95,-1.79),P<0.01][21]或联合依达拉奉[WMD:-1.65,95%CI(-2.12,-1.71),P<0.000 01][16]相较于常规治疗,能显著改善AIS患者的神经功能缺损评分,差异有统计学意义;HUANG等[21]指出:对于65岁以上老年患者,尤瑞克林改善AIS患者神经功能缺损效果更佳[RR:-1.84,95%CI(-2.45,-1.22),P<0.000 01]。另4篇文献[14,20,25-26]表明,尤瑞克林联合依达拉奉[WMD:-3.92,95%CI(-4.82,-3.02),P<0.000 1][20]、奥扎格雷钠[MD:-4.402,95%CI(-5.36,-3.43),P<0.000 01][25]阿替普酶[MD:-1.93,95%CI(-2.51,-1.34),P<0.000 01][26]相较于与单用后者,能更好地改善神经功能缺损评分,且差异均有统计学意义。④日常生活活动能力评分:6篇文献报道了日常生活活动能力评分:2篇文献[16,24]表明,尤瑞克林对比常规治疗能显著日常生活质量能力评分[WMD:7.97,95%CI(3.34,12.6),P=0.000 7][16],差异有统计学意义。4篇文献[14,20,25-26]表明,尤瑞克林联合依达拉奉[WMD:14.13,95%CI(10.67,17.60),P<0.001][20]、奥扎格雷钠[MD:19.14,95%CI(17.39,20.90),P<0.000 1][25]和阿替普酶[MD:22.23,95%CI(18.96,25.49),P<0.000 01][26],与单用后者相比,能显著提高患者日常生活质量能力评分,差异有统计学意义。⑤恶化率:4篇文献[16,19,23-24]分析了病情恶化率,相较于常规治疗,尤瑞克林单药[RR:0.38,95%CI(0.27,0.52),P<0.01][16]或联合使用氯吡格雷[RR:0.38,95%CI(0.13,1.25),P<0.05][19]均能显著降低患者病情恶化率,差异有统计学意义。

2.3.2 安全性评价 ①不良反应发生情况:7篇文献分析了尤瑞克林的不良反应发生情况。仅1篇[21]进行了Meta分析,结果表明,尤瑞克林组不良反应的发生率与常规治疗组相似,差异无明显统计学意义[RD:0.01,95%CI(-0.02,0.04),P=0.5],且无严重不良反应发生。其余6篇[15-16,18,22,25-26]均进行了定性描述,多表现为一过性血压下降,其血压下降多与静脉滴注速度过快或同时使用ACEI类降压药物有关;此外,面部潮红、结膜充血、发热、恶心、头痛、头晕、呕吐、心悸等也较为常见,但程度均较轻微,一般无需处理即可缓解。②病死率:2篇文献[22,26]报道了病死率,结果显示,尤瑞克林单药或与阿替普酶联用与对照组相比,2组间病死率无统计学差异(P>0.05)。

2.3.3 经济学评价 尤瑞克林的药物经济学主要来自中国,文献质量良好。廖志敏等[28]将尤瑞克林与常规治疗进行了对比,结果显示,2组治疗AIS的总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。但当将患者按病情分为轻、中、重3度时,发现尤瑞克林治疗中型AIS的有效率优于常规治疗(79.7%vs61.8%,P<0.05),差异有统计学意义;且中度AIS治疗7 d的成本效果比分别为150.54元和140.54元,因此认为尤瑞克林治疗中度AIS具有性价比。其余3篇[29-31]经济学研究主要关注尤瑞克林对比丁苯酞的经济性。LIN等[29]基于中国AIS治疗结局登记研究(chinese acute ischemic stroke treatment outcome registry,CASTOR)注册研究真实数据,统计分析AIS患者1年内的QALYs,结果显示2组差异无显著统计学意义(P=0.486 2);最小成本法分析得到,尤瑞克林与丁苯酞的治疗成本分别为2 701.20美元和3 436.83美元,尤瑞克林成本相对较低。管欣等[30]在进一步扩大的CASTOR数据基础上进行成本效果分析,结果显示,以轻-中度AIS患者为目标人群,丁苯酞相较于尤瑞克林在多获得0.008 1个QALYs的同时需多花费3 541.22元,ICER 439 801.54元·QALY-1,高于意愿支付阈(192 932元),因此认为,尤瑞克林治疗轻-中度AIS更具经济优势。赵昕锐等[31]经济学研究对患者倾向评分匹配后,从医疗卫生系统角度,使用决策树模型分析尤瑞克林与丁苯酞治疗中度AIS患者的经济性。结果显示,相较于尤瑞克林,丁苯酞的短期和长期增量成本效用比(ICER)分别为18 086元·QALY-1和44 983元·QALY-1,均低于2020年我国人均GDP(72 000元),故认为丁苯酞为优势方案。

3 结论

AIS发病机制相对复杂,急性期的首要任务是促进缺血区血液恢复。由于静脉溶栓、取栓存在治疗窗窄、禁忌证多、出血风险高、费用高等诸多限制而无法满足临床需求[12]。所以,建立侧支循环为临床治疗AIS提供了新思路。脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时,血流通过侧支或新生血管旁路到达缺血区,从而使缺血脑组织得到不同程度的灌注代偿[12]。有研究[13]表明,脑缺血后机体KKS会被激活,促进梗死灶神经和血管再生,从而恢复血流和改善神经功能。尤瑞克林作为KKS的靶向激动剂,可选择性开通缺血缺氧区的微小血管,改善血流灌注。现有的临床前和临床研究均显示,尤瑞克林可改善AIS患者的临床预后,是治疗AIS的一种新选择[32-33]。本研究通过对纳入文献分析,在AIS患者中,尤瑞克林能显著提高临床治疗有效率,改善神经功能缺损,提高日常生活活动能力,有效降低病情恶化风险;同时安全性良好,不良反应症状轻微。一过性血压下降最为常见,多与滴注速度过快、合并使用ACEI类降压药物等因素有关,故建议在临床使用时严格掌握滴注速度和避免与ACEI类药物合用。

从国内发表的药物经济学研究来看,相较于常规治疗,尤瑞克林对于中度AIS患者疗效好,且具有经济性。但关于尤瑞克林与丁苯酞经济性优劣比较有出入,LIN等[29]和管欣等[30]的研究结果与赵昕锐等[31]的研究结果不一致,前两篇经济学研究开展时间较早,样本量相对较小。而赵昕锐等[31]文献是近年发表的,以中度AIS患者为研究对象,从医疗卫生系统角度构建决策树模型,采用2020年医保谈判后的药品单价进行成本效果分析,该结果更易被接受。鉴于近年来国家医保惠民政策逐步落地实施,药品价格存在大幅变化,建议基于当前药品价格,按疾病严重程度对AIS分层分析,从全社会评价角度进一步开展高质量的药物经济学研究,为AIS治疗药物的选择提供参考。

本研究仍存在一定的局限性:①本研究为rHTA,主要对原始研究开展定性描述分析;各研究间随访时间长短不一,研究结果不全面,质量参差不齐,故评价结果具有一定的局限性。②本研究纳入的经济学研究均来自中国,研究样本量相对较小,对其经济性尚需进一步开展高质量研究。

综上所述,尤瑞克林治疗AIS效果良好;不良反应轻微,安全性较高;考虑到国家政策引导下的药品价格变动,其经济性需更多高质量研究进一步探讨。