醋酸泼尼松龙联合熊去氧胆酸对PBC患者预后的影响

赵永春,刘锦云,刘晓瑞

(安钢总医院消化内科,河南 安阳 4550000)

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)既往被称为原发性胆汁性肝硬化,是一种由免疫反应介导的肝内胆管破坏性疾病,其发病与遗传易感性、环境、免疫系统紊乱等有关[1]。PBC好发于中年女性,缺乏特异性临床表现,以乏力、皮肤瘙痒等非特异性表现常见,在进展为肝硬化失代偿期后可发生消化道出血、肝性脑病等严重并发症,最终进展为肝衰竭[2]。虽然熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)为PBC的一线治疗药物,但约40%的PBC患者治疗后出现不耐受或应答不佳,近年有学者将贝特类药物作为PBC二线治疗药物,使部分患者获益,但贝特类药物的肝毒性及肾毒性仍需要警惕[3]。有研究[4]指出,醋酸泼尼松龙等糖皮质激素对降低早期PBC的免疫失调及炎症反应有利,联合UDCA治疗可使PBC患者更加获益。但糖皮质激素联合UDCA的治疗效果及安全性缺乏前瞻性随机对照试验的证实。基于此,本研究分析醋酸泼尼松龙联合UDCA治疗初诊早期PBC的效果及安全性,为该联合疗法的临床应用提供参考依据。

1 对象与方法

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 UDCA组给予UDCA(Dr. Falk Pharma GmbH,注册证号H20181059,规格:250 mg)13～15 mg·kg-1·d-1,口服,疗程为12个月。联合组采用醋酸泼尼松龙联合UDCA治疗:UDCA用量及疗程与UDCA组一致,醋酸泼尼松龙(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33021207,规格:5 mg)初始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1,口服1个月后逐渐减量,每2周减量5 mg,减至20 mg·d-1以下时,每2周减量2.5 mg,直至7.5 mg·d-1,并维持该剂量,疗程为6个月。

1.2.2 观察指标 ①UDCA治疗应答率:使用目前最常用的巴塞罗那标准[7]评估,即治疗12个月后,碱性磷酸酶(ALP)下降40%或降至正常水平为应答,否则为不应答。②生化指标:收集上午空腹外周肘静脉血,使用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司,AU480)检测ALP、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST),正常参考范围为:ALP<125 U·L-1,GGT<60 U·L-1,ALT<40 U·L-1,AST<40 U·L-1。③免疫学指标:使用酶联免疫吸附试验(试剂盒购自武汉新启迪生物科技有限公司)检测免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)。④外周血辅助性T细胞17(helper T cell 17, Th17)/调节性T细胞(Treg):经细胞分离、重悬后,获得单核细胞,使用流式细胞术(试剂购自美国eBioscience公司)检测外周血Th17、Treg细胞比例,并计算Th17/Treg比值。⑤治疗安全性:监测胃肠道反应、皮肤色素沉着、骨质疏松、血糖升高等不良反应。⑥末次随访时疾病进展情况:已出现肝硬化失代偿表现、肝移植或因肝脏疾病死亡为疾病进展。

2 结果

2.2 2组患者治疗前后生化指标比较 治疗后2组患者ALP、GGT、ALT、AST水平均较治疗前降低,且治疗6个月及12个月时,联合组ALP、GGT水平低于UDCA组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 2组患者治疗前后免疫学指标比较 治疗后2组患者IgM、IgG水平均较治疗前降低,且治疗6个月及12个月时,联合组均低于UDCA组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后免疫学指标比较

2.4 2组患者治疗期间Th17、Treg细胞比例及Th17/Treg比值比较 治疗后2组患者Th17细胞比例及Th17/Treg比值均较治疗前降低,且治疗6个月及12个月时,联合组均低于UDCA组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后2组患者Treg细胞比率均较治疗前升高,且治疗6个月及12个月时,联合组高于UDCA组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗期间Th17、Treg细胞比例及Th17/Treg比值比较

2.5 2组患者不良反应比较 相较于UDCA组,联合组发生皮肤色素沉着、骨质疏松、血糖升高反应较多,但经对症处理后均好转,2组患者不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应比较[n(%)]

2.6 2组患者末次随访时疾病进展情况 联合组治疗后随访1～12个月,未出现疾病进展病例,UDCA组治疗后随访1～13个月,出现1例疾病进展(肝硬化失代偿表现),2组末次随访疾病进展率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

UDCA可刺激亲水性胆汁酸分泌,降低疏水性胆汁酸毒性,增加胆汁酸转运及抑制胆汁酸合成,以提高肝细胞适应性,还能通过调控巨噬细胞抗炎作用发挥免疫调节功能,具有延缓肝脏病理进展的功效[8]。UDCA作为PBC的一线治疗方案,在提升患者生存率方面具有优势,但仍有近半数患者对UDCA应答不佳,需要与其他药物联合应用[9]。虽然有报道[10]显示,UDCA联合糖皮质激素治疗可提高应答率,减轻肝损伤,但相关报道较少,需要临床试验加以佐证。

本研究结果显示,联合组UDCA治疗应答率高于UDCA组,提示醋酸泼尼松龙联合UDCA可提升早期PBC应答率,与上述报道相似。对治疗期间生化指标变化情况分析,发现2组治疗后生化指标均较治疗前改善,但联合组治疗6个月及12个月时ALP、GGT水平低于UDCA组,提示联合治疗能加速胆汁酸排泄及吸收,促进胆汁酸正常代谢。分析其原因可能为:醋酸泼尼松龙的抗炎、免疫抑制作用,能减轻有毒胆汁酸损害,降低免疫反应,减少胆汁酸肠肝循环[11];醋酸泼尼松龙与UDCA可能具有协同作用,保护肝胆细胞[12]。PBC早期由于存在自身免疫失调,常伴IgM、IgG升高及Th17细胞浸润增多,Th17细胞不仅介导免疫反应,增强肝脏炎症反应,也使Treg细胞分化被抑制,难以维持免疫耐受,Th17/Treg平衡失调,诱导自身免疫反应的发生[13]。本研究中,2组治疗后IgM、IgG及Th17/Treg比值均较治疗前降低,但联合组治疗后低于UDCA组,提示醋酸泼尼松龙的免疫抑制功效能改善早期PBC免疫稳态,缓解自身免疫介导的肝胆损伤。

UDCA联合其他药物的治疗安全性是临床关注的重点,贝特类药物的肝肾毒性使其应用受限,奥贝胆酸的应用剂量调整方案及联合应用效果尚存在争议[14]。本研究考虑到糖皮质激素长期应用可增加骨质疏松风险等原因,联合组醋酸泼尼松龙治疗疗程为6个月,且通过逐渐减量控制剂量,虽然有醋酸泼尼松龙相关不良反应发生(皮肤色素沉着、骨质疏松、血糖升高反应),但发生率低,与UDCA组比较并无差异,提示联合治疗安全性良好。另外,UDCA联合治疗能否使PBC患者长期获益,也是评估该方案疗效的重要指标[15]。本研究治疗后随访时间不长,联合组未出现疾病进展病例,UDCA组出现1例肝硬化失代偿表现,提示联合治疗能延缓肝脏病理进程,但组间比较并无差异,考虑与本研究纳入的是早期PBC病情进展慢,且本研究随访时间短有关。因此,UDCA联合醋酸泼尼松龙治疗对早期PBC预后的影响还需后续延长随访时间进一步探究。

综上所述,醋酸泼尼松龙联合UDCA一线治疗早期PBC,可提升生化应答率,改善肝功能及免疫功能,安全性良好,但对患者预后的影响还需后续更长随访时间的研究论证。