转移性激素敏感性前列癌药物治疗进展

刘伟华 马琪

WTO 国际癌症研究机构数据显示，2020 年全球前列腺癌发病例数约为141.4 万例，死亡例数约为37.5 万例[1]。转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）是前列腺癌发生、发展过程中的一个重要阶段，对于初诊患者，一般采取雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）。然而，单独ADT 治疗、ADT 联合比卡鲁胺等第一代雄激素阻断药物治疗等传统方法不足以达到有效改善mHSPC 患者生存和提高生活质量的目的。近年来随着对mHSPC 认识的不断深入，治疗理念的不断转变，以及各类新型内分泌治疗药物的出现，mHSPC 的临床疗效得到大大提高。本文主要从ADT 联合新型内分泌药物治疗、ADT 联合多西他赛化疗、三联治疗方案、药物联合局部治疗、mHSPC 治疗中的争议等方面展开，就mHSPC 药物治疗进展作一综述。

1 ADT 联合新型内分泌药物治疗

1.1 ADT 联合阿比特龙治疗 阿比特龙是一种雄激素合成抑制剂，可特异性抑制CYP17 酶的活性，而CYP17 酶是雄激素合成途径中的关键酶，抑制CYP17酶活性能够阻断来自睾丸、肾上腺和肿瘤细胞自身合成的雄激素，从而达到抑制疾病进展的目的。LATTTUDE 研究是一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验，1 199 例患者按1∶1 随机分配至ADT+AAP（醋酸阿比特龙+泼尼松）组和ADT+安慰剂组，并根据内脏疾病状态和ECOG 评分进行分层，主要研究终点为总生存期[2-3]。该研究中位随访时间为51.8 个月，ADT+AAP 组的中位总生存期为53.3 个月，明显长于ADT+安慰剂组的36.5 个月（P＜0.05），同时死亡风险降低34%（P＜0.05）；最常见的不良反应为低钾血症，其中最常见的3～4 级不良反应为高血压。上述结果提示对于新诊断的高危mHSPC 患者，ADT+AAP 治疗可明显延长总生存期，且安全性可控。

STAMPEDE 研究主要比较ADT+AAP 与单独ADT治疗局部晚期或mHSPC 的疗效及安全性[4]。该研究共纳入1 917 例患者（其中52%存在转移性疾病），随机分为ADT+AAP 组和ADT 单独治疗组，中位随访时间为40 个月，结果显示两组患者3 年总体生存率分别为83%和76%，差异有统计学意义（P＜0.01）。进一步分析表明，无论是按照LATTTUDE 研究确立的“高危”还是“低危”前列腺癌标准进行分层，或者是按照CHAARTED 研究确立的“高瘤负荷”还是“低瘤负荷”前列腺癌标准进行分层[5]，ADT+AAP 治疗均能带来治疗获益。上述研究提示ADT联合阿比特龙治疗mHSPC，均能明显降低患者死亡率，改善患者预后，可成为mHSPC 的一线治疗方案。

1.2 ADT 联合阿帕他胺治疗 TITAN 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估与ADT 单药治疗比较，ADT 联合阿帕他胺治疗能否延长mHSPC 患者的总生存期[6]。该研究共纳入1 052 例mHSPC 患者，随机分为ADT+阿帕他胺组（525 例）和ADT+安慰剂组（527 例）。值得注意的是，TITAN 研究纳入的人群更接近真实世界，即对于先前接受过局部治疗或多西他赛化疗的mHSPC 患者均被允许入组。与ADT+安慰剂组比较，ADT+阿帕他胺组死亡风险降低35%（HR=0.65，P＜0.01），两组的中位总生存期分别是未达到（NR）和52.2 个月。此外，阿帕他胺能延长至前列腺特异抗原（prostate-specific antigen，PSA）进展时间和至去势抵抗时间。与ADT+安慰剂组比较，ADT+阿帕他胺组mHSPC 患者具有更好的疗效，且生活质量更好[7]。以上研究结果支持将ADT 联合阿帕他胺治疗用于mHSPC 患者。

1.3 ADT 联合恩扎卢胺治疗 ENZAMET 是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期试验，共纳入1 125 例mHSPC患者，按1∶1 随机分为ADT+恩扎卢胺组和ADT+传统非甾体抗雄药物组（标准治疗组），主要研究终点是总生存期，次要研究终点包括PSA 无进展生存期、无进展生存期和不良反应[8]。ADT+恩扎卢胺组与标准治疗组的3 年总体生存率分别为80%和72%，恩扎卢胺能明显延长总生存期，并降低33%的死亡风险。该研究根据肿瘤负荷大小（CHAARTED 标准）和既往多西他赛治疗情况进行分层，在肿瘤负荷、转移位置以及既往多西他赛治疗况等亚组分析中同样证实恩扎卢胺能够改善各不同亚组的无进展生存期。

ARCHES 是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究，共纳入1 150 例mHSPC 患者，随机分为ADT+恩扎卢胺组（574 例）和ADT+安慰剂组（576 例），主要终点是影像学无进展生存期，次要终点包括至PSA 进展时间、至去势抵抗时间、至首次症状性骨相关事件时间、至开始新的抗肿瘤治疗时间和总生存期[9]。结果显示与ADT+安慰剂组比较，ADT+恩扎卢胺组治疗能明显降低PSA 进展、去势抵抗和死亡的风险；在安全性方面，ADT+恩扎卢胺组、ADT+安慰剂组3～4 级不良反应发生率分别为23.6%和24.7%，其中主要不良反应是疲乏和癫痫。ARCHES 的事后分析显示，恩扎卢胺对所有mHSPC 患者有效，但带给内脏转移者的获益较小[10]。

1.4 ADT 联合瑞维鲁胺治疗 瑞维鲁胺是我国自主研发的第二代高活性雄激素受体拮抗剂，相较于恩扎卢胺在药物分子结构上有了重要创新，其在分子结构中引入双羟基，可提高亲水性、血浆暴露量和降低血脑屏障透过率，使其具备高活性雄激素受体抑制活性的同时又降低中枢神经系统毒性，具备耐受性好、安全性高和抗肿瘤活性高等优点。CHART 研究（多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验）比较了ADT+瑞维鲁胺组与ADT+卡鲁胺组的疗效和安全性，该研究纳入654例高瘤负荷的mHSPC 患者（既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗），其中国内患者占90.4%，主要研究终点包括影像学无进展生存期和总生存期[11]。研究结果显示，与ADT+卡鲁胺组比较，ADT+瑞维鲁胺组患者影像学无进展生存期明显延长，发生影像学进展的风险降低54%（NR 比23.5 个月，HR=0.46，95%CI：0.36～0.60），同时死亡风险降低42%，且安全性可控。

2 ADT 联合多西他赛化疗

CHAARTED 研究纳入mHSPC 患者790 例并随机分为两组，分别予以ADT 联合多西他赛（75 mg/m2，最多6 个周期）或单独ADT 治疗，主要研究终点是总生存期[12]。该研究结果显示ADT+多西他赛组的中位总生存期较单独ADT 组延长13.6 个月；随着随访时间的延长，进一步对高瘤负荷与低瘤负荷患者总生存期进行分析，结果显示对于高瘤负荷患者，ADT+多西他赛组的中位总生存期为51.2 个月，而单纯ADT 组的中位总生存期为34.4 个月（P＜0.01），但是对于低瘤负荷患者，ADT 联合多西他赛化疗未能带来更多的生存获益[13]。以上结果提示ADT 联合多西他赛化疗能明显延长高瘤负荷mHSPC 患者的总生存期。

STAMPEDE研究纳入mHSPC患者1086例，并按2:1 比例随机分为标准治疗组（724 例）和标准治疗+多西他赛组（362 例），中位随访时间43 个月，结果显示标准治疗组的中位总生存期为71 个月，而标准治疗+多西他赛组的中位总生存期为81 个月，提示ADT 联合多西他赛化疗能改善mHSPC 患者的预后[14]。在中位随访时间为78.2 个月时再次进行分析，结果显示标准治疗+多西他赛组的总生存期及无进展生存期均明显优于标准治疗组，且无论高瘤负荷或低瘤负荷患者，均能从多西他赛的化疗中获益[15]。STAMPEDE 研究表明，无论肿瘤转移负荷的高低，ADT 联合多西他赛化疗用于mHSPC 患者的一线治疗，均能带来生存获益。

尽管ADT 联合多西他赛化疗在mHSPC 治疗中具有重要作用，但随着三联治疗方案的出现，目前已不再推荐其用于mHSPC 的治疗。ADT、多西他赛与二代内分泌药物联合的三联方案是治疗mHSPC 的新选择，特别是对于高转移负荷患者，可考虑三联方案治疗。

3 三联治疗方案

3.1 ADT 联合达罗他胺和多西他赛化疗 ARASENS研究是全球首个在mHSPC 阶段以ADT 为基础的三联治疗方案与多西他赛化疗进行疗效对比的Ⅲ期研究，共纳入1 306 例mHSPC 患者，按1∶1 比例随机分为ADT+达罗他胺+多西他赛（三联治疗方案）组和ADT+安慰剂+多西他赛组[16]。该研究结果显示，与ADT+安慰剂+多西他赛组比较，三联治疗方案组死亡风险降低32.5%（HR=0.68，95%CI：0.57～0.80，P＜0.01），进展至转移性去势抵抗性前列腺癌的时间延长（HR=0.36，95%CI：0.30～0.42，P＜0.01），同时在骨相关不良反应和癌痛的发生率方面也有明显优势。此外，三联治疗方案组、ADT+安慰剂+多西他赛组3～4 级不良反应发生率分别为66.1%和63.5%，差异无统计学意义。以上研究结果证实ADT+达罗他胺+多西他赛这种三联治疗方案对mHSPC 具有一定的有效性和安全性。

3.2 ADT 联合阿比特龙和多西他赛化疗 PEACE-1研究比较了ADT+多西他赛（标准治疗，589 例）与ADT+多西他赛+阿比特龙（三联治疗方案，583 例）用于初诊mHSPC 患者的临床疗效[17]。该研究发现，在总体人群中，与标准治疗组比较，三联治疗方案组影像学无进展生存期（HR=0.54，P＜0.01）和总生存期（HR=0.82，P＜0.05）均明显延长，提示能降低50%的疾病进展风险；进一步对肿瘤负荷进行分层分析，结果显示三联治疗方案能使高瘤负荷患者死亡风险降低28%，但对于低瘤负荷患者无明显生存获益。从安全性考虑，三联治疗方案组、标准治疗组3 级及以上的不良反应发生率分别为63%和52%；此外，与标准治疗组比较，三联治疗方案组并不增加中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、疲乏、神经毒性等不良反应发生率。

4 药物治疗联合局部治疗

对于低瘤负荷mHSPC 患者，全身系统治疗联合局部治疗（如前列腺放疗、前列腺姑息切除等）可能改善患者生存和预后[18]。HORRAD 研究显示，在mHSPC 治疗中联合ADT 与原发灶放疗，较单纯ADT 能明显延长PSA无进展时间（HR=0.78，95%CI：0.63～0.97，P＜0.05），但总生存期比较差异无统计学意义（P＞0.05）[19]。STAMPEDE 研究对2 061 例患者进行随机分组，其中1 029 例仅接受标准治疗，1 032 例患者在标准治疗的基础上接受原发灶放疗（40%为低瘤负荷，54%为高瘤负荷）[20]。结果显示原发灶放疗能提高无失败生存率，但是对总生存期无影响；但是进一步亚组分析显示，尽管原发灶放疗对高瘤负荷患者不能带来总生存期的获益，但低瘤负荷患者在标准治疗的基础上联合原发灶放疗，其总生存期明显获益（HR=0.68，95%CI：0.52～0.90，P＜0.05）。

在联合手术治疗方面，Heidenreich 等[21]纳入113 例仅存在骨转移的mHSPC 患者进行减瘤性前列腺切除术，其中77.9%为低瘤负荷，22.1%为高瘤负荷。所有患者平均随访53.6 个月，3、5 年总体生存率分别为87.6%和79.6%，平均临床无复发时间为72.3 个月。TRoMbone 研究是一项针对存在骨寡转移病灶的mHSPC 患者进行减瘤性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术治疗的前瞻性对照研究，主要比较标准治疗联合手术治疗与单独标准治疗的疗效，初步结果显示，在系统治疗的基础上进行减瘤性前列腺切除术是安全、可行的，且不增加手术风险，对患者生活质量的影响与单纯标准治疗差异不大[22]。

5 mHSPC 治疗中的争议

随着mHSPC 治疗方案的选择增多，也带来了更多的争议，例如：（1）哪些患者需要局部的强化治疗，哪些患者仅进行全身系统治疗就足够[23]；（2）哪些患者需要采取三联治疗方案，哪些患者采用ADT+新型内分泌药物治疗的二联疗法就足够[24]；（3）在mHSPC 治疗过程中，对于治疗反应良好的患者，是否可以下调治疗，而对治疗反应欠佳的患者，是否应该上调治疗[25]；（4）对于寡转移mHSPC 患者，是否有必要针对寡转移灶进行针对性治疗[26]，如选择对原发灶进行治疗，手术与放疗哪种治疗手段更为适合[27]；等等。目前在晚期前列腺癌共识会议中，诸多问题尚未达成一致性共识[28-31]，仍需进一步临床研究来证实。

6 小结与展望

随着对前列腺癌发生、发展的分子机制的进一步认识，目前诸多临床试验仍聚焦在mHSPC 阶段，以期为mHSPC 治疗带来更大的获益。目前值得关注的正在招募和入组的临床Ⅲ期研究包括CYCLONE3（ADT+阿比特龙±CDK4/6 抑制剂阿贝西利）、TALAPRO-3（ADT+恩杂鲁胺±多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂Talazoparib）、AMPLITUDE（ADT+阿比特龙+尼拉帕利）、CAPItello-281[ADT+阿比特龙和（或）AKT 抑制剂]。新一代的高选择性的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂AZD5305 也正在计划开展国际多中心Ⅲ期研究，有望在未来3～5 年进一步改善mHSPC 患者的临床治疗结局。

除了化学药物外，放射性核素也越来越多参与到mHSPC 的治疗中。在PSMAddition 研究中，PSMA-617标记的镥177（177Lu-PSMA-617）正在进行国际多中心的前瞻性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，观察在标准治疗的基础上联合177Lu-PSMA-617 治疗能否为mHSPC 患者带来更大的获益。在mHSPC 免疫治疗领域，尽管KEYNOTE-991 研究[ADT+恩扎卢胺和（或）程序性死亡受体1 抑制剂帕博利珠单抗]因未能获得预期疗效而提前终止，但关于免疫治疗的探索从未停止，目前正在进一步研究如何逆转前列腺癌中存在的肿瘤抑制性微环境、寻找新治疗靶点（如B7-H3、LAG-3、IDO-1 等），以及开展嵌合抗原受体T 细胞免疫治疗、双特异性T 细胞结合抗体免疫治疗等新的治疗手段[23-24]。此外，在关于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的CONTACT-02 研究中，2023 年8 月21 日宣布卡博替尼+程序性死亡受体1 抑制剂阿替利珠单抗达到无进展生存期的主要研究终点，为前列腺癌的免疫治疗带来了新的曙光，这种靶免联合治疗方案或许未来能向mHSPC 进行转化。

在过去10 年里，mHSPC 治疗药物取得了很大进展，特别是各种新型内分泌药物的出现，极大地丰富了mHSPC 治疗方案。尽管mHSPC 治疗方案由既往ADT 单药治疗变为ADT+多西他赛或ADT+新型内分泌药物的二联疗法，以及ADT+多西他赛+新型内分泌药物的三药联合方案，但仍然无法满足临床需求。因此，对于初诊的mHSPC 患者，迫切需要更有效的初始一线治疗方案。